一種β-胸苷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種β-胸苷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 之前有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)胸苷合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，主要是調(diào)整加氫還原的原料，將之前 的工藝原料2'溴代-3'，5' -0-丙?；?5-甲基尿苷調(diào)整為2'氯代-5-甲基尿苷，但是不 適合大批量生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求，雜質(zhì)較多。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種適合大批量生產(chǎn)且雜質(zhì)較少的 胸苷的制備方法。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案： 一種β-胸苷的制備方法，包括以下步驟： 1) 所述的反應(yīng)方程式如下所示：
2) 以步驟1)所示的5-甲基尿苷（I )為起始原料，溶于極性溶劑中，在催化劑作用 下，于溫度為90-150°C，與碳酸二酯（R0)2C0反應(yīng)1-4小時(shí)，脫水處理得到中間體化合物 (II)，所述的碳酸二酯（R0)2C0與5-甲基尿苷（I)的投料摩爾比為1.1-1. 5 :1，所述的催 化劑為NaOH或Κ0Η，其投料量與5-甲基尿苷（I)投料摩爾比為0. 0125-0. 05 :1 ; 3) 將步驟2)得到的中間體化合物（II )溶于有機(jī)溶劑，與鹵代試劑在溫度為50-80°C， 反應(yīng)2-10小時(shí)得到中間體鹵代物(III)，所述的鹵代試劑與中間體化合物（II)的投料摩爾 比為 1. 2-1. 5 :1 ; 4) 將步驟3)得到的中間體鹵代物(III)溶于溶劑，在還原性金屬存在下，一定壓力和溫 度下反應(yīng)一段時(shí)間，還原得到目標(biāo)產(chǎn)物β-胸苷（IV )，所述的還原性金屬的用量為中間 體鹵代物(III)重量的0. 1-0. 3倍， 所述步驟4)的溶劑中包括含有4. 0%氯化氫的Ν，Ν-二甲基甲酰胺溶液。
[0005] 作為上述方案的進(jìn)一步優(yōu)化，所述步驟4)的反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)。
[0006] 作為上述方案的進(jìn)一步優(yōu)化，所述步驟4)的催化劑為金屬鎳，其粒度為20目。
[0007] 本發(fā)明的有益效果主要表現(xiàn)為：本發(fā)明步驟4)用N，N_二甲基甲酰胺中含有4.0% 氯化氫的溶液，而不是之前直接向溶液中通入氯化氫氣體，使得雜質(zhì)含量由5. 0%下降到 0. 5%，由2-3種雜質(zhì)降低到1-2種，且含量都低于0. 5%，適合大批量生產(chǎn)，且相對(duì)于氣態(tài)的氯 化氫，成本更低。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面通過(guò)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更為具體的描述。
[0009] 一種β -胸苷的制備方法，包括以下步驟： 2)所述的反應(yīng)方程式如下所示：
2) 以步驟1)所示的5-甲基尿苷（I )為起始原料，溶于極性溶劑中，在催化劑作用 下，于溫度為90-150°C，與碳酸二酯（R0)2C0反應(yīng)1-4小時(shí)，脫水處理得到中間體化合物 (II)，所述的碳酸二酯（R0)2C0與5-甲基尿苷（I)的投料摩爾比為1.1-1. 5 :1，所述的催 化劑為NaOH或Κ0Η，其投料量與5-甲基尿苷（I)投料摩爾比為0. 0125-0. 05 :1 ; 3) 將步驟2)得到的中間體化合物（II )溶于有機(jī)溶劑，與鹵代試劑在溫度為50-80°C， 反應(yīng)2-10小時(shí)得到中間體鹵代物(III)，所述的鹵代試劑與中間體化合物（II)的投料摩爾 比為 1. 2-1. 5 :1 ; 4) 將步驟3)得到的中間體鹵代物(III)溶于溶劑，在20目金屬鎳存在下，在60°C，一定 壓力下，反應(yīng)8h，還原得到目標(biāo)產(chǎn)物β-胸苷（IV )，所述的還原性金屬的用量為中間體 鹵代物(III)重量的0. 1-0. 3倍， 所述步驟4)的溶劑中包括含有4. 0%氯化氫的Ν，Ν-二甲基甲酰胺溶液。
[0010] 本實(shí)施例使用含有4. 0%氯化氫的Ν，Ν-二甲基甲酰胺作溶劑和氯代劑，便于控制 反應(yīng)。且催化劑的溫度由25°C提高到60°C，鎳的催化效率提高，使得反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，由 20小時(shí)縮短到8小時(shí)。催化劑鎳的粒度由原來(lái)的80目降低到20目，損耗降低，增加了使用 的次數(shù)，大幅降低成本。
[0011] 上述實(shí)施例只為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思和特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人 能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精 神實(shí)質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種目-胸巧的制備方法，包括W下步驟： 所述的反應(yīng)方程式如下所示：2. W步驟1)所示的5-甲基尿巧（I )為起始原料，溶于極性溶劑中，在催化劑作用 下，于溫度為90-15(TC，與碳酸二醋（R0)2C0反應(yīng)1-4小時(shí)，脫水處理得到中間體化合物 (II)，所述的碳酸二醋（R0)2C0與5-甲基尿巧（I)的投料摩爾比為1.1-1. 5 ;1，所述的催 化劑為化0H或KOH，其投料量與5-甲基尿巧（I)投料摩爾比為0.0125-0. 05 ;1 ; 3 )將步驟2 )得到的中間體化合物（II)溶于有機(jī)溶劑，與因代試劑在溫度為50-8(TC， 反應(yīng)2-10小時(shí)得到中間體因代物(III)，所述的因代試劑與中間體化合物（II)的投料摩爾 比為 1. 2-1. 5 ;1 ; 4)將步驟3)得到的中間體因代物(III)溶于溶劑，在還原性金屬存在下，一定壓力和溫 度下反應(yīng)一段時(shí)間，還原得到目標(biāo)產(chǎn)物目-胸巧（IV )，所述的還原性金屬的用量為中間 體因代物(III)重量的0. 1-0. 3倍， 其特征在于，所述步驟4)的溶劑中包括含有4. 0%氯化氨的N，N-二甲基甲醜胺溶液。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的目-胸巧的制備方法，其特征在于，所述步驟4)的反應(yīng)溫度 為6(TC，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的目-胸巧的制備方法，其特征在于，所述步驟4)的催化劑為 金屬媒，其粒度為20目。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種β-胸苷的制備方法，首先將5-甲基尿苷脫氫接著鹵化然后氫化，得到目標(biāo)產(chǎn)物β-胸苷，其中在氫化的過(guò)程中，其中溶劑采用含有4.0%氯化氫的N，N-二甲基甲酰胺溶液。該方法相比之前的氣態(tài)的氯化氫，成本更低，同時(shí)雜質(zhì)更少，適合大批量生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07H19/073, C07H1/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105566421
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410526826
【發(fā)明人】王篤政, 王玉祥, 王川民, 李民權(quán)
【申請(qǐng)人】江蘇篤誠(chéng)醫(yī)藥科技股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年10月9日