一種原花青素類化合物Catechin的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]—種原花青素類化合物Catechin的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]原花青素類化合物Catechin是茶葉多酚類的主要物質(zhì),具有防治心血管疾病、預(yù)防癌癥等多種功能。右旋兒茶精還有降低毛細(xì)血管的通透性、止瀉、止血、抗病毒、殺真菌、抑制ACE及預(yù)防胃潰瘍等多種作用(Free Radical B1l.Med.1994,16,845 -850.)ο目前關(guān)于Catechin的合成已有多種報(bào)道(B10rganic&Medicinal Chemistry Letters,2007,17,3095-3098, Chemistry Letters, 2006,35,1006-1007),但這些方法各自都有一些缺點(diǎn)。本發(fā)明以已知的反式咖啡酸為起始原料,具有原料來源便宜、總收率高、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明目的在于提供一種原花青素類化合物Catechin的合成方法。反應(yīng)步驟少、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]1.為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明包括以下步驟:
a)以已知的反式咖啡酸為原料,經(jīng)過芐基保護(hù)反應(yīng),合成O-Bz咖啡酸;
b)0-Bz咖啡酸經(jīng)過酯還原反應(yīng),合成稀丙醇;
c)稀丙醇經(jīng)過Sharpless雙輕基化反應(yīng),合成三輕基化合物;
d)三羥基化合物經(jīng)過選擇性磺酰化反應(yīng)合成磺酸酯;
e)磺酸酯經(jīng)過O-Ts離去反應(yīng),合成三元環(huán)氧;
f)三元環(huán)氧經(jīng)過輕基mitsunobu反應(yīng),合成O-Ph環(huán)氧;
g)0_Ph環(huán)氧經(jīng)過成環(huán)反應(yīng),合成O-BzCatechin;
h)0-BzCatechin經(jīng)過鈀碳脫保護(hù)反應(yīng),合成原花青素類化合物Catechin。
[0005]2.所述步驟a優(yōu)化方案:反式咖啡酸的芐基保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇碳酸鉀為堿,N,N_ 二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑,室溫反應(yīng)條件,反應(yīng)時(shí)間為18小時(shí)。
[0006]3.所述步驟b優(yōu)化方案:O-Bz咖啡酸的酯還原反應(yīng)優(yōu)先選擇DIBAL-H為還原劑,甲苯為反應(yīng)溶劑,-78 °C反應(yīng)條件。
[0007]4.所述步驟c優(yōu)化方案:稀丙醇的Sharp less雙輕基化反應(yīng)反應(yīng)優(yōu)先選擇水、叔丁醇為混合溶劑,甲基磺酰胺為促進(jìn)劑,O °C反應(yīng)條件。
[0008]5.所述步驟d優(yōu)化方案:三輕基化合物選擇性磺酰化反應(yīng),優(yōu)先選擇Et3N為堿,二氯甲烷為溶劑,室溫反應(yīng)條件。
[0009]6.所述步驟e優(yōu)化方案:磺酸酯的O-Ts離去反應(yīng)優(yōu)先選擇碳酸鉀為堿,甲醇為溶劑,室溫反應(yīng)條件。
[0010]7.所述步驟f優(yōu)化方案:三元環(huán)氧的輕基mitsunobu反應(yīng)優(yōu)先選擇四氫呋喃為溶劑,反應(yīng)溫度為室溫,超聲下反應(yīng)。[0011 ] 8.所述步驟g優(yōu)化方案:O-Ph環(huán)氧的成環(huán)反應(yīng)優(yōu)先選擇I,2-二氯乙烷為溶劑,反應(yīng)溫度為50 °C。
[0012]9.所述步驟h優(yōu)化方案:O-Bz Catechin的鈀碳脫節(jié)基反應(yīng)優(yōu)先選擇乙酸乙酯和水為混合溶劑,反應(yīng)溫度為室溫。
[0013]
與其他已報(bào)道的合成方法相比,本發(fā)明具有以下特點(diǎn):
1.以已知的反式咖啡酸為起始原料,具有原料來源方便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014]2.總收率高、產(chǎn)物選擇性好。
【附圖說明】
[0015]附圖:為本發(fā)明具體合成路線圖
【具體實(shí)施方式】
[0016]實(shí)施例1:O-Bz咖啡酸(3,見附圖)的合成
咖啡酸(1,30.0 mmol)和50毫升二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中,在室溫條件下加入BnBr(120.0 mmol)和K2CO3(120.0 mmol),室溫?cái)嚢?0小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入20毫升水淬滅,震蕩后分液,水相用乙酸乙酯萃取(100 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到O-Bz咖啡酸(3,見附圖),收率為80%。
[0017]實(shí)施例2:烯丙醇(4,見附圖)的合成
O-Bz咖啡酸(3,20.0 mmol)和50毫升甲苯加入反應(yīng)瓶中,冷卻至-78°C,此溫度下緩慢滴加DIBAL-H(50 mmol),-78 °C攪拌4小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入50毫升水淬滅,震蕩后分液,水相用乙酸乙酯萃取(50 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到烯丙醇(4,見附圖),收率為80%。
[0018]實(shí)施例3:三羥基化合物(5,見附圖)的合成
K3Fe(CN)6 (3 mmol), MeSO2NH2 (3 mmol), K2OsO2(OH)4 (0.0015 mmol), K2CO3 (3mmol), (DHQD)2-PHAl (0.03 mmol),溶入50毫升 tBu0H/H20( 1:1)的混合溶劑,在0 °C 條件下攪拌0.5小時(shí),O °C下加入烯丙醇(4,I mmol),O °C攪拌72小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入20毫升水淬滅,震蕩后分液,水相用乙酸乙酯萃取(50 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到三羥基化合物(5,見附圖),收率為83%。
[0019]實(shí)施例4:磺酸酯(7,見附圖)的合成
三羥基化合物(5,10.0 mmol)和20毫升二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中,在室溫條件下加入2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(20.0 mmol)和Et3N( 15.0 mmol),室溫?cái)嚢?5小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入30毫升水淬滅,震蕩后分液,水相用乙酸乙酯萃取(30 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到磺酸酯(7,見附圖),收率為75%。
[0020]實(shí)施例5:三元環(huán)氧(8,見附圖)的合成
磺酸酯(7,10.0 mmol)和20毫升甲醇加入反應(yīng)瓶中,在室溫條件下加入K2⑶3( 20.0mmol),室溫?cái)嚢?小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入20毫升水淬滅,震蕩后分液,水相用乙酸乙酯萃取(20 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到三元環(huán)氧(8,見附圖),收率為86%。[0021 ] 實(shí)施例6:0_Ph環(huán)氧(10,見附圖)的合成
三元環(huán)氧(8,見附圖,1.0 mmol)與O-Bn苯酸(9,1.0 mmol)和PPh3(l.0 mmol)溶入0.2毫升四氫呋喃,室溫?cái)嚢鐸小時(shí),在室溫條件下WADIADd.0 mmol),超聲攪拌5小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入20毫升水淬滅,震蕩后分液,水相用乙酸乙酯萃取(10 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到O-Ph環(huán)氧(10,見附圖),收率為60%。
[0022]實(shí)施例7:0-Bz Catechindl,見附圖)的合成
AuCl3(8,1.0 mmol)與AgOTfX 1.0 mmol)和PPh3(I.0 mmol)溶入0.2暈升I,2_二氣乙烷,攪拌0.5小時(shí),在室溫條件下加入0-Ph( 10,見附圖),50 ° C攪拌7小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入5毫升水淬滅,震蕩后分液,水相用乙酸乙酯萃取(20 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到O-Bz CatechinC 11,見附圖),收率為75%。
[0023]實(shí)施例8: Catechin(12,見附圖)的合成
O-Bz Catechin(ll,見附圖)(6,0.1 mmol)溶入2毫升甲醇,在室溫條件下加入色譜純水(8 mL)和20%Pd(0H)2/C(10 mg),室溫?cái)嚢?0小時(shí),TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯萃取(50 mL X 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,柱層析提純,得到Catechin(12,見附圖),收率為90%。旋光[a]D14-50.3° (c = 0.1, methanol);核磁共振氫譜 1H NMR (400MHz, CDC13,) σ 6.67-6.64 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.80(s, 1H),4.76 (s, 1H), 2.90 (m, 1H) ,2.80 (m,1H),13CNMR( 100MHz,CDCl3)d 157.8, 157.3,157.2, 146.1, 144.9, 131.8, 121.9, 116.4, 115.7,99.9, 95.3, 94.8, 66.5, 28.7,HRESIMS (C45H36O20) m/ z 290.0793 [Μ - Η] ' (calculated for 290.0790).本發(fā)明涉及反式咖啡酸的節(jié)基保護(hù)反應(yīng)、酯基還原反應(yīng)、Sharpl ess雙輕基化反應(yīng)、磺?;磻?yīng)、O-Ts離去反應(yīng)、輕基mitsunobu反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)、Bz脫保護(hù)反應(yīng)等8步反應(yīng),合成原花青素類化合物Catechin。上述具體實(shí)施舉例緊是本發(fā)明的較佳實(shí)例而已,并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種原花青素類化合物Catechin的合成方法,其特征在于,包括以下合成步驟(見附圖): a)以已知的反式咖啡酸為原料,經(jīng)過芐基保護(hù)反應(yīng),合成O-Bz咖啡酸; b)0-Bz咖啡酸經(jīng)過酯還原反應(yīng),合成稀丙醇; c)稀丙醇經(jīng)過Sharpless雙輕基化反應(yīng),合成三輕基化合物; d)三羥基化合物經(jīng)過選擇性磺酰化反應(yīng)合成磺酸酯; e)磺酸酯經(jīng)過O-Ts離去反應(yīng),合成三元環(huán)氧; f)三元環(huán)氧經(jīng)過輕基mitsunobu反應(yīng),合成O-Ph環(huán)氧; g)0_Ph環(huán)氧經(jīng)過成環(huán)反應(yīng),合成O-BzCatechin; h)0-BzCatechin經(jīng)過鈀碳脫保護(hù)反應(yīng),合成原花青素類化合物Catechin。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式咖啡酸的芐基保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇碳酸鉀為堿,N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑,室溫反應(yīng)條件,反應(yīng)時(shí)間為18小時(shí)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的O-Bz咖啡酸的酯還原反應(yīng)優(yōu)先選擇DIBAL-H為還原劑,甲苯為反應(yīng)溶劑,反應(yīng)溫度為-78 °C。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烯丙醇的Sharpless雙羥基化反應(yīng)反應(yīng)優(yōu)先選擇水、叔丁醇為混合溶劑,甲基磺酰胺為促進(jìn)劑,反應(yīng)溫度為O °C。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三羥基化合物選擇性磺酰化反應(yīng),優(yōu)先選擇Et3N為堿,二氯甲烷為溶劑,反應(yīng)溫度為室溫。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺酸酯的O-Ts離去反應(yīng)優(yōu)先選擇碳酸鉀為堿,甲醇為溶劑,室溫反應(yīng)條件。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元環(huán)氧的輕基mitsunobu反應(yīng)優(yōu)先選擇四氫呋喃為溶劑,在室溫條件下超聲反應(yīng)。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的O-Ph環(huán)氧的成環(huán)反應(yīng)優(yōu)先選擇I,2_二氯乙烷為溶劑,反應(yīng)溫度為50 0C09.根據(jù)權(quán)利要求1所述的O-BzCatechin的鈀碳脫芐基反應(yīng)優(yōu)先選擇乙酸乙酯,水混合溶劑,反應(yīng)溫度為室溫。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種原花青素類化合物Catechin?的合成方法,屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明通過反式咖啡酸的芐基保護(hù)反應(yīng)制備O-Bz咖啡酸,通過O-Bz咖啡酸的酯還原反應(yīng),合成烯丙醇,通過該烯丙醇的Sharpless雙羥基化反應(yīng),合成三羥基化合物,通過三羥基化合物選擇性磺?;磻?yīng)合成磺酸酯,通過磺酸酯O-Ts離去反應(yīng),合成三元環(huán)氧,通過羥基mitsunobu反應(yīng),合成O-Ph環(huán)氧,通過O-Ph環(huán)氧經(jīng)過成環(huán)反應(yīng),合成O-Bz?Catechin,通過O-Bz?Catechin鈀碳脫保護(hù)反應(yīng),合成原花青素類化合物Catechin(見附圖)。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少、總收率高、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【IPC分類】C07D311/62
【公開號(hào)】CN105566275
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511007231
【發(fā)明人】黃登明, 李惠靜, 吳彥超
【申請(qǐng)人】哈爾濱工業(yè)大學(xué)(威海)
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2015年12月30日