一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 安妥明藥物主要用于高甘油三酯血癥，尤其適用于m、iv型高脂蛋白血癥，還用于 動(dòng)脈粥樣硬化。氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使過高的纖維蛋白濃 度降低至正常，因而減少血栓形成，可單獨(dú)應(yīng)用或與抗凝劑合用于缺血性心臟病人。能抑制 膽固醇和甘油三酯的合成。促進(jìn)膽固醇和排泄，降低甘油三酯較降低膽固醇作用顯著。還有 減低血液粘度，降低血漿纖維蛋白原含量，有抗血栓作用。個(gè)別病人有惡心、嘔吐、食欲不振 等癥狀。為減少胃腸道反應(yīng)，開始時(shí)宜采用小劑量，以后逐漸增量，但在治療的第1個(gè)月內(nèi)應(yīng) 達(dá)到規(guī)定劑量。停藥時(shí)，最好也采取遞減方式。治療8周后，轉(zhuǎn)氨酶有輕度上升，肝功能不全 者慎用。如有條件，應(yīng)定期檢查轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞、膽固醇等。對(duì)腎功能并無不良影響，但本品 由腎排泄，故腎功能不全者亦應(yīng)慎用。本品能通過胎盤，故孕婦忌用。因本品有降低凝血作 用，與抗凝劑合用時(shí)，要調(diào)整后者的劑量。對(duì)氯苯氧異丁酸作為安妥明藥物中間體，其合成 方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法，包括 如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對(duì)氯苯 氧胺溶液（2)0.62mol，己烷300ml，亞硫酸鈉溶液500ml，乙酰胺溶液（3)0.71-0.73mol，控 制攪拌速度130-160印111，升高溶液溫度至60--65°(3，滴加1-溴-甲二胺溶液（4)0.75 - 0.79mol，加完后，保持回流90-130min，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4一5，降低溶液溫度至3-7 °C，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié) 晶，得晶體對(duì)氯苯氧異丁酸（1);其中，步驟（i)所述的對(duì)氯苯氧胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 - 70%，步驟(i)所述的乙酰胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟(i)所述的1-溴-甲二胺溶液質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-30%，步驟（i)所述的鹽溶液為溴 化銨、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-77%，步驟(i)所述的乙二 胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82-86%，步驟（i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種， 步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93-97%。
[0004] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0008] -種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法
[0009] 實(shí)例 1:
[0010]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 65%對(duì)氯苯氧胺溶液(2)0.62mol，己烷300ml，亞硫酸鈉溶液500ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%乙酰胺 溶液(3)0.7lmo 1，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至60°C，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 % 1-溴-甲二胺溶液(4)0.75mol，加完后，保持回流90min，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%草酸調(diào)節(jié)溶液pH為 4，降低溶液溫度至3°C，析出固體，過濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %丙睛洗滌，質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為82%乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì) 氯苯氧異丁酸103.97g，收率78%。
[0011] 實(shí)例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 68%對(duì)氯苯氧胺溶液(2)0.62mol，己烷300ml，亞硫酸鈉溶液500ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為58%乙酰胺 溶液(3)0.72mo 1，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度至62°C，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42 % 1-溴-甲二胺溶液(4)0.76111〇1，加完后，保持回流11〇1^11，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28%草酸調(diào)節(jié)溶液?!1為 4，降低溶液溫度至5°C，析出固體，過濾，、硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73 %丙睛洗滌，質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為84%乙二胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì) 氯苯氧異丁酸109.31g，收率82%。
[0013] 實(shí)例3:
[0014]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70%對(duì)氯苯氧胺溶液(2)0.62mol，己烷300ml，亞硫酸鈉溶液500ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%乙酰胺 溶液(3)0.73mol，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度至65°C，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%1_溴-甲二胺溶液(4)0.79mol，加完后，保持回流130min，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%草酸調(diào)節(jié)溶液pH為 5，降低溶液溫度至7°C，析出固體，過濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為77 %丙睛洗滌，質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為86%乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì) 氯苯氧異丁酸113.31g，收率85%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對(duì)氯苯氧胺溶液 (2) 0 · 62mol，己烷300ml，亞硫酸鈉溶液500ml，乙酰胺溶液（3)0 · 71 -0 · 73mol，控制攪拌速 度130-160rpm，升高溶液溫度至60-65°C，滴加1-溴-甲二胺溶液(4)0.75-0.79mol，加完 后，保持回流90-130min，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4 一5，降低溶液溫度至3-7°C，析出固體， 過濾，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)氯 苯氧異丁酸（1);其中，步驟(i)所述的對(duì)氯苯氧胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70%，步驟(i)所述 的乙酰胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟（i)所述的1-溴-甲二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 - 45%，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-30%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鉀中 的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-77%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82-86 %。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93-97%。
【專利摘要】一種安妥明藥物中間體對(duì)氯苯氧異丁酸的合成方法,包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對(duì)氯苯氧胺溶液0.62mol,己烷300ml,亞硫酸鈉溶液500ml,乙酰胺溶液0.71--0.73mol,控制攪拌速度130--160rpm,升高溶液溫度至60--65℃，滴加1-溴-甲二胺溶液0.75--0.79mol,加完后，保持回流90--130min,加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4--5，降低溶液溫度至3--7℃，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)氯苯氧異丁酸。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C59/70, C07C51/43, C07C51/00, C07C51/42
【公開號(hào)】CN105503564
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510999214
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日