一種新的檸檬苦素類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及從佛手的干燥成熟果實(shí)中分離得到的一種新的檸 檬苦素類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 佛手(Citrus medica L.var.sarcodactylis Swingle)，佛手柑、五指橘、飛壤、蜜 羅柑、五指香櫞、五指柑，系蕓香科植物佛手的干燥果實(shí)，具有疏肝理氣、止痛和胃、燥濕化 痰的功效，用于治療肝胃氣滯、胸脅脹痛、胃脘痞滿、食少嘔吐、咳嗽痰多等疾病。佛手原產(chǎn) 印度，在我國(guó)已有400多年的種植和應(yīng)用歷史，主要產(chǎn)于浙江、廣東、廣西、福建、四川、云南 等省。根、莖、葉、花、果均可入藥，辛、苦、甘、溫、無(wú)毒;入肝、脾、胃三經(jīng)，有理氣化痰、止嘔消 脹、舒肝健脾、和胃更多種藥用功能。對(duì)老年人的氣管炎、哮喘病有明顯的緩解作用;對(duì)一般 人的消化不良、胸腹脹悶，有更為顯著的療效。佛手可制成多種中藥材，久服有保健益壽的 作用。
[0003] 佛手含有揮發(fā)油、黃酮、多糖、微量元素等成分。現(xiàn)在藥理研究表明佛手具有止咳 平喘祛痰、抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抑菌、抗炎、抗抑郁等作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種從佛手的干燥成熟果實(shí)中分離得到的一種新的檸檬 苦素類化合物；
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供該新化合物的制備方法；
[0006] 本發(fā)明的再一目的在于提供該化合物用于制備治療胃癌藥物的醫(yī)藥用途。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I)，
[0009]
[0010] 所述的化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將佛手的干燥成熟果實(shí)粉 碎，用70~80%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水 飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a) 中乙酸乙酯萃取物用大孔樹(shù)脂除雜，先用10%乙醇洗脫10個(gè)柱體積，再用75%乙醇洗脫12 個(gè)柱體積，收集75%乙醇洗脫液，減壓濃縮得75%乙醇洗脫物浸膏；（c)步驟(b)中75%乙醇 洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為80 :1、40:1、20:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇 梯度洗脫得到5個(gè)組分；（d)步驟(c)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、 20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷 鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集9~13個(gè)柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I)。
[0011] 進(jìn)一步地，所述大孔樹(shù)脂為AB-8型大孔吸附樹(shù)脂。
[0012] 進(jìn)一步地，所述用乙醇熱回流提取采用的乙醇濃度為75%。
[0013] -種藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I)和藥學(xué)上可接受的載 體。
[0014] 所述的化合物(I)在制備治療胃癌的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 所述的藥物組合物在制備治療胃癌的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。
[0017] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、對(duì) 人和動(dòng)物無(wú)毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0018] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過(guò)口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等;用于注射時(shí)，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無(wú)菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為化合物(I)結(jié)構(gòu)式；
[0020] 圖2為化合物（I)理論E⑶值與實(shí)驗(yàn)E⑶值比較。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0022]實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0023] 藥材和試劑來(lái)源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購(gòu)自上海 凌峰化學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購(gòu)自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。佛手的干燥成熟 果實(shí)購(gòu)于安徽亳州中藥材市場(chǎng)，產(chǎn)地廣東。
[0024]制備方法：（a)將佛手的干燥成熟果實(shí)(8kg)粉碎，用75 %乙醇熱回流提取(25L X 3 次），合并提取液，濃縮至無(wú)醇味(6L)，依次用石油醚(6LX3次）、乙酸乙酯(6LX3次)和水飽 和的正丁醇(6LX3次）萃取，濃縮，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物（315g)和正丁 醇萃取物；（b)步驟(a)中乙酸乙酯萃取物用純凈水溶解至2L，醫(yī)用脫脂棉過(guò)濾，濾液用AB-8 型大孔樹(shù)脂（1.5kg)分離，依次用10 %乙醇（10L)和75 % (12L)乙醇洗脫，收集75%乙醇洗脫 液，減壓濃縮得75%乙醇洗脫物浸膏（155g);(c)步驟(b)中75%乙醇洗脫浸膏用200-300目 正相硅膠分離，依次用體積比為80:1 (10個(gè)柱體積）、40 :1 (8個(gè)柱體積）、20:1 (8個(gè)柱體積）、 10:1(8個(gè)柱體積)和1:1(5個(gè)柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到5個(gè)組分；（d)步驟(c) 中組分3 (36g)用200-300目正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1 (8個(gè)柱體積）、20:1 (8個(gè)柱體積)和10:1(5個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組 分2(12g)用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠0DS-C18分離，用體積百分濃度為70 %的甲醇水 溶液等度洗脫，收集9~13個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I)(25mg)。
[0025] 結(jié)構(gòu)確證:無(wú)色晶體;HR-ESMS顯示[M+Na]+為m/z 623.2120，結(jié)合核磁特征可得 分子式為C31H36O12，不飽和度為14。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ρρηι，DMS0_d6，600MHz):H-1 (4 · 11， d，J = 5.9)，H-2(2.59，d，J=19.4)，H-2(2.82，m)，H-9(3.18，s)，H-ll(4.01，s)，H-12(4.80， s)，H-15(3.84，s)，H-16(1.88，m)，Η-16(2·13，m)，H-17(2.69，dd，J=10.8,6.6)，H-18 (0.82，s)，H-19(1.29，s)，H-22(6.68，s)，H-23(5.63，s)，H-28(1.75，s)，H-30(1.26，s)，H-2'（2.17，q，J = 7.8,2H)，H-3'（1.01，t，J = 7.5)，23-0Me(3.51，s)，29-0Me(3.64，s)JS·* 振碳譜數(shù)據(jù) Sc(ppm，DMS0-d6，150MHz):89.8(CH，l-C)，42.9(CH2,2-C)，207.7(C，3-C)，59.2 (C，4-C)，132.6(C，5-C)，142.0(C，6-C)，196.8(C，7-C)，44.9(C，8-C)，38.3(CH，9-C)，42.7 (C，10-C)，74.4(CH，n-C)，84.0(CH，12-C)，44.2(C，13-C)，67.8(C，14-C)，54.7(CH，15-C)， 30.3(CH2，16-C)，41.2(CH，17-C)，14.4(CH 3，18-C)，17.5(CH3，19-C)，136.4(C，20-C)，170.5 (C，2hC)，144.6(CH，22-C)，102.0(CH，23-C)，19.4(CH 3,28-C)，170.8(C，29-C)，22.3(CH3， 30-C)，174.4(C，l，-C)，27.3(CH2,2，-C)，8.8(CH3,3，-C)，56.5(CH3,23-0Me)，52.4(CH 3,29-〇Me);碳原子標(biāo)記參見(jiàn)圖1。IR光譜表明該化合物含有羰基（1735CHT1)，羥基（3433CHT 1)基 團(tuán)。1Η和13C匪R譜表明，該化合物含有一個(gè)酯基（δΗ3.64,8和δ(：170