含有脫氧糖抗代謝物的口腔護(hù)理組合物的制作方法
【專利說明】含有脫氧糖抗代謝物的口腔護(hù)理組合物
[0001] 背景 抗代謝物是密切地類似于基本的細(xì)胞代謝物的物質(zhì)?？勾x物在生理反應(yīng)中與基本的 代謝物競爭，干擾基本的代謝物或替代基本的代謝物，從而破壞細(xì)胞正常的代謝功能。已知 將抗代謝物用于治療目的。例如，氨苯磺胺為抗代謝物，作為對氨基苯甲酸的類似物。這些 化合物破壞細(xì)菌代謝，但不破壞人的代謝，因此用于消除人的細(xì)菌感染。甲氨蝶呤和5-氟 尿啼啶是另外的抗代謝物實例，用于治療多種癌癥。
[0002] 葡萄糖抗代謝物是本領(lǐng)域已知的。例如，2-脫氧-D-葡萄糖是細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運 體攝取的葡萄糖分子。但是，2-脫氧-D-葡萄糖的2-羥基被氫代替，從而使其與葡萄糖不 同，不能經(jīng)歷進(jìn)一步的糖酵解。
[0003] 本領(lǐng)域已經(jīng)描述了葡萄糖抗代謝物的治療用途。例如，US2011 0003758A1和 W02009108926A1描述了使用2-脫氧-2-氟吡喃己糖（hexopyranose)衍生物和相關(guān)的糖酵 解抑制劑治療腦腫瘤。EP2124966A2描述了將葡萄糖抗代謝物加入食物組合物以降低C反 應(yīng)蛋白的血液水平，從而減少炎癥和壓力。
[0004] 更特別地，還已知葡萄糖抗代謝物用于與抑制齲有關(guān)的口腔護(hù)理。實例包括通過 2_ 脫氧-D-葡萄糖抑制倉鼠的離（Fitzgerald 等，J Tfes.，1977; 56: 1431)以 及在組合物中使用2-脫氧-D-葡萄糖和葡糖胺抑制碳水化合物誘導(dǎo)的人牙斑細(xì)菌的產(chǎn)酸 (EP 0055109)。
[0005] 但是，本領(lǐng)域的問題在于使用抗菌劑減少口腔細(xì)菌也能導(dǎo)致需要的細(xì)菌減少并破 壞健康微生物群（microflora)的獲取。而且，抗菌效果的顯現(xiàn)不一定與對那些齒齦炎或牙 周炎患者特別有用的生物膜形成的減少或抑制相關(guān)。
[0006] 生物膜是包封在自身形成的（self-developed)聚合的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的微生物的 結(jié)構(gòu)化群體。生物膜通常粘附于活的或惰性的表面。在人或動物體中，生物膜可形成于任 何內(nèi)部或外部表面上。已發(fā)現(xiàn)生物膜與體內(nèi)多種微生物感染有關(guān)，并造成多種病情，包括尿 道感染、中耳感染，特別是口腔疾病。
[0007] 牙斑生物膜是形成于牙表面上的軟沉積物，并提供牙石或牙垢形成的位置。因而， 牙斑生物膜涉及于齒齦炎、牙周炎、齲和其它形式牙周疾病的發(fā)生。牙斑生物膜牢固地粘附 于牙表面，甚至通過嚴(yán)格的刷擦方法也難以去除。此外，牙斑生物膜在被去除后快速地在牙 齒表面上再形成。
[0008] 存在于生物膜中的微生物具有與同種類自由漂浮的微生物顯著不同的性質(zhì)。這是 因為在生物膜內(nèi)，聚合的細(xì)胞外基質(zhì)起到保護(hù)微生物以防周圍環(huán)境影響的作用，使得微生 物能夠以多種不被自由漂浮的微生物所顯示的方式協(xié)作和相互作用。這些復(fù)雜的微生物群 體提出了獨特的挑戰(zhàn)：它們常常能抵抗經(jīng)典的抗微生物控制方式。
[0009] 本領(lǐng)域已知將抗微生物劑加入口腔組合物，破壞或延遲細(xì)菌生長。但是，存活于生 物膜中的細(xì)菌對于已知的抗微生物劑顯示出提高的抵抗性，因為稠密的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞 外層保護(hù)生物膜的內(nèi)部以防抗微生物劑的影響。因此，已知的抗微生物劑對于存在于生物 膜中的細(xì)菌經(jīng)常不具有同樣的作用。
[0010] 另外，許多抗微生物劑與其它的口腔護(hù)理活性成分一起時不相容或不穩(wěn)定，難以 在體內(nèi)遞送，或者可能鈍化其它需要的額外的口腔護(hù)理成分。
[0011] 因此，有需要提供用于口腔護(hù)理組合物的改進(jìn)的物質(zhì)，該物質(zhì)有效地減少/抑制 生物膜形成和/或通過生物膜控制的非抗菌方式降解生物膜（從而消除抵抗性的風(fēng)險），與 其它的口腔護(hù)理活性成分相容，容易在體內(nèi)遞送，和/或不鈍化其它需要的口腔護(hù)理成分 或破壞口腔的健康微生物群和/或不需要使用額外的抗菌劑。
[0012] 簡單概述 本發(fā)明涉及含有脫氧糖抗代謝物的口腔護(hù)理組合物以及抑制微生物的生物膜形成和/ 或降解微生物的生物膜的方法。
[0013] 在第一個方面，本發(fā)明提供口腔護(hù)理組合物，其含有基于組合物總重量小于約0. 7 wt. %的量的葡萄糖抗代謝物。
[0014] 任選地，所述葡萄糖抗代謝物在組合物中存在的濃度為基于組合物總重量約 0. 005 wt. %至約0. 5 wt. %，進(jìn)一步任選地，為基于組合物總重量約0. 01 wt. %至約0. 1 Wt. % O
[0015] 任選地，所述口腔護(hù)理組合物還包含一種或多種選自以下的物質(zhì)：抗牙斑劑、增白 劑、增甜劑、清潔劑和調(diào)味劑（flavouring agent)〇
[0016] 通常，所述口腔護(hù)理組合物包含用于牙膏、牙乳劑、漱口劑、口香糖或假牙粘合劑 (denture adhesive)的口腔可接受的載體。
[0017] 通常，所述口腔護(hù)理組合物適用于預(yù)防或治療口腔的疾病病情。
[0018] 任選地，所述疾病病情選自牙斑、牙腐蝕（tooth decay)、牙周病或齒齦炎。
[0019] 在第二個方面，本發(fā)明提供口腔護(hù)理組合物，其包含基于組合物總重量小于約0. 7 wt. %的量的葡萄糖抗代謝物，用于抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜。
[0020] 在第三個方面，本發(fā)明提供在個體口腔中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微 生物的生物膜的方法，包括給予所述個體包含葡萄糖抗代謝物的組合物。
[0021 ] 通常，在本發(fā)明的方法中，所述葡萄糖抗代謝物在組合物中存在的濃度為基于組 合物總重量小于約I wt. %。
[0022] 任選地，在本發(fā)明的方法中，所述葡萄糖抗代謝物在組合物中存在的濃度為基于 組合物總重量小于約〇. 7 wt. %。
[0023] 進(jìn)一步任選地，在本發(fā)明的方法中，所述葡萄糖抗代謝物在組合物中存在的濃度 為基于組合物總重量約0.005 wt. %至約0.5 wt. %，進(jìn)一步任選地，為基于組合物總重量 約 0. 01 wt. % 至約 0.1 wt. %。
[0024] 在本發(fā)明的方法中，所述組合物還任選包含一種或多種選自以下的物質(zhì)：抗牙斑 劑、增白劑、增甜劑、清潔劑和調(diào)味劑。進(jìn)一步任選地，所述組合物包含用于牙膏、牙乳劑、漱 口劑、口香糖或假牙粘合劑的口腔可接受的載體。
[0025] 通常，本發(fā)明的方法包括預(yù)防或治療口腔的疾病病情。任選地，所述疾病病情選自 牙斑、牙腐蝕、牙周病或齒齦炎。
[0026] 任選地，在本發(fā)明的方法中，生物膜包含選自以下的一種或多種細(xì)菌：粘性 放線菌（Actinomyces viscosus)、干酪乳桿菌（Lactobacillus casei)、口腔鏈球菌 (Streptococcus oralis)、核粒梭形桿菌（Fusobacterium nucleatum )和小韋榮氏球菌 (Veillonella parvula)以及牙銀卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis)。生物膜可 包含其它細(xì)菌種類，包括但不限于Paster等，"人齦下菌斑中的細(xì)菌多樣性（Bacterial diversity in human subgingival plaque)'，，J. Bacteriology, 183(12): 3770-3783 (2001 年 6 月）以及 Dewhirst 等，"人 口腔微生物組（The human oral microbiome)"，J 你 cieriWo#，192(19): 5002-5017 (2010年10月）中描述的種類，以上文獻(xiàn)通過引用結(jié) 合于本文中。
[0027] 在第四個方面，本發(fā)明提供葡萄糖抗代謝物在口腔護(hù)理組合物中用于在個體口腔 中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的用途。
[0028] 本發(fā)明的進(jìn)一步的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒂呻S后提供的詳細(xì)描述而變得明顯。應(yīng)該理解，詳 細(xì)描述和具體實施例盡管說明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但僅僅是為了例證說明的目的， 而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0029] 詳細(xì)描述 以下優(yōu)選實施方案的描述本質(zhì)上只是例證性的，完全不是為了限制本發(fā)明，其應(yīng)用或 用途。
[0030] 全文中所用的范圍采用簡略方式，用于描述該范圍內(nèi)的每一個值。該范圍內(nèi)的任 何值都可選作該范圍的端點。
[0031 ] 另外，本文引用的所有參考文件以其整體引用的方式并入本文。當(dāng)本公開的定義 與引用的對比文件的定義存在沖突時，以本公開為準(zhǔn)。
[0032] 這里使用的"抗代謝物"是指代替或抑制有機(jī)體的代謝物利用的任何物質(zhì)。
[0033] 這里使用的詞"優(yōu)選的"和"優(yōu)選地"是指在某些情況下提供某些益處的本發(fā)明的 實施方案。但是，在同樣或其它情況下，其它實施方案也可能是優(yōu)選的。而且，敘述一種或 多種優(yōu)選實施方案并非暗示其它實施方案不可用，不是為了將其它實施方案從本發(fā)明范圍 排除。
[0034] 這里使用的術(shù)語"約"當(dāng)用于本發(fā)明組合物或方法的參數(shù)的值時，是指所述值的 計算或測量允許一些微小的不精確，而對于該組合物或方法的化學(xué)或物理特性沒有顯著影 響。如果因為一些原因，"約"所提供的不精確度在本領(lǐng)域原本并非以這種一般性含義理解 的，則這里使用的"約"是指所述值至多5%的可能差異。
[0035] 這里提及的所有組成百分比是以總組合物重量計，除非另有說明。
[0036] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供口腔護(hù)理組合物，其含有基于組合物總重量小于 約0.7 wt. %的量的脫氧糖抗代謝物。在其它實施方案中，本發(fā)明提供在個體口腔中抑制 微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的方法，包括給予所述個體包含脫氧糖抗 代謝物的組合物。
[0037] 生物膜 本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語"生物膜"是指包封在自身形成的聚合的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的 微生物的任何群體。生物膜可粘附于活的或惰性的表面。例如，在口腔中，生物膜可以斑塊 的形式粘附于牙齒。
[0038] 生物膜可由一種或多種不同類型的微生物形成，包括例如細(xì)菌、古細(xì)菌 (archaea)、原生動物、真菌和藻類。生物膜優(yōu)選地由細(xì)菌形成。在一個實施方案中，生物膜 由單一種類的細(xì)菌