一種制備（5s）-5-氨基羰基-4,5-二氫-1h-吡咯-1-羧酸-1（1,1-二甲基乙基）酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙 基）酯的制備方法技術領域。
【背景技術】
[0002] (5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯是 用于生產二肽基肽酶IV抑制劑的中間體，專利CN1791401說明書中實施例32, 33制備 目的產物（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯 (CAS709031-38-9)。實施例 32 以 4,5_ 二氫-1Η-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1_ 二甲基乙 基），5-乙基]酯為原料經皂化，酸化，成鹽，干燥獲得中間產物，實施例33中將中間產物與 甲磺酰氯反應形成離去基團，再通入氨氣（干燥），引入氨基，形成酰胺。這兩種方法都至少 經兩步合成目的產物，產率為82. 8%。公開的兩種方法操作過程繁瑣，溶劑使用量大；反應 條件較為苛刻，在中間體成酰胺一步中，需干燥原料、溶劑THF、氨氣，且需要-25°C的低溫； 反應試劑使用了有毒，易制毒，難以購買的甲磺酰氯和有刺激性氣味的氨氣以及價格較貴 的N，N-二異丙基乙基胺（DIPEA)，這將大大增加生產的成本。專利US2006035954中也采 取相似的一步法合成了目的產物，但產率較低，僅為47. 7%，該專利實施例1中使用甲醇作 溶劑，甲酰胺，甲醇鈉作反應試劑，反應結束后以氯化銨溶液稀釋反應液，加入甲苯和水，分 離有機層，水洗，干燥后濃縮。該專利與CN1791401相比，操作上簡便，但反應產率遠遠低于 后者的82. 8%。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是解決現(xiàn)有技術的上述缺陷，提供一種不僅易于操作、且收率高 的適于工業(yè)化生產的（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙 基）酯制備方法。
[0004] 為達上述目的，本發(fā)明采取的技術方案如下：
[0005] (5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯的制備 方法，該方法是以4, 5-二氫-1H-批卩各-1，5-二竣酸[1_(1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯 為原料，異丙醇鈉為堿性試劑，在溶劑中與甲酰胺反應獲得目的產物
[0006]
[0007]上述（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯 的制備方法，反應在室溫下即可。所用的反應溶劑可以是無水乙醚，丙酸乙酯，甲酸甲酯，甲 酸乙酯或對二甲苯等，優(yōu)選無水乙醚或對二甲苯。
[0008] 進一步，上述（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙 基）酯的制備方法，操作步驟為：在反應容器內先投入原料4, 5-二氫-1H-吡咯-1，5-二羧 酸[1- (1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯，然后加入反應溶劑和和甲酰胺，攪拌，保持反應容 器內溫度-5_5°C，分批加入異丙醇鈉。
[0009] 進一步，上述（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基 乙基）酯的制備方法，后處理步驟為：將反應液倒入冰水中攪拌充分，分離有機層，再以 反應溶劑萃取水層，合并有機層，用水洗滌有機層，最后真空條件下濃縮，得到黃色油狀物 (5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基）酯。
[0010] 本發(fā)明采用一步法，以甲酰胺，異丙醇鈉為反應試劑，室溫下反應，經萃取，分離， 再萃取獲得目的產物（5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙 基）酯，提高了產率，利于工業(yè)化生產。具體來講：
[0011] 1)本發(fā)明通過選取合適的反應試劑、溶劑等將專利US2006035954中一步反應方 法中的原產率47. 7%提高到90%以上。
[0012] 2)簡化了操作工序用一步合成替換現(xiàn)有的兩步反應。無需進行皂化，酸化的過程， 也避免了對原料，四氫呋喃，氨氣的干燥處理，室溫條件下反應，無需_25°C的低溫條件
[0013] 3)減少三廢，降低了成本。避免使用有毒，易制毒，不穩(wěn)定且難以購買的反應試劑 甲磺酰氯，以及價格較貴的DIPEA和具有刺激性氣味的氨氣；溶劑使用量大大減少。
[0014] 4)反應中所使用到的溶劑在工業(yè)上可以通過重蒸，回收利用。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的 實施例范圍之中。
[0016] 以下內容中所涉及的實驗材料和試劑，如未特別說明則為市售品。本方法以無水 乙醚或對二甲苯作溶劑，甲酰胺，異丙醇鈉為試劑一步反應合成得到目的產物（5S)-5-氨 基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基）酯
[0017] 反應原料：4,5_二氫-1H-吡咯-1，5-二羧酸[1-α，1-二甲基乙基），5_乙基]酯 (30g)
[0018] 甲酰胺：56g(10倍當量）
[0019]異丙醇鈉：33. 7g(3. 3倍）
[0020] 無水乙醚：600mL
[0021] 取1000mL四口燒瓶，加入原料4,5-二氫-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲 基乙基），5_乙基]酯（30g)，然后添加無水乙醚（600mL)和甲酰胺（56g)，攪拌lOmin。冰 水浴中，分批加入異丙醇鈉（33. 7g)，防止反應升溫過快。撤去冰水浴，室溫條件下反應兩小 時，正己烷：乙酸乙酯（4:1)為展開劑監(jiān)測，原料反應完全。
[0022] 將反應液倒入事先冷卻的冰水中（1500mL)，攪拌充分后，分離有機層，再以 300mLX2無水乙醚萃取水層，合并有機層。再以400mL水洗滌有機層。真空條件下，濃縮， 得到黃色油狀物（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基） 酯，[M+Na+]235, 26. 4g, 93%。
[0023]實施例2
[0024] 反應原料：4, 5-二氫-1H-吡咯-1，5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯 (30g)
[0025] 甲酰胺：56g(10倍當量）
[0026]異丙醇鈉：33. 7g(3. 3倍）
[0027]對二甲苯：600mL
[0028] 取1000mL四口燒瓶，加入原料4,5-二氫-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲 基乙基），5_乙基]酯（30g)，然后添加對二甲苯（600mL)和甲酰胺（56g)，攪拌lOmin。冰 水浴中，分批加入異丙醇鈉（33. 7g)，防止反應升溫過快。撤去冰水浴，室溫條件下反應兩小 時，正己烷：乙酸乙酯（4:1)為展開劑監(jiān)測，原料反應完全。
[0029] 將反應液倒入事先冷卻的冰水中（1500mL)，攪拌充分后，分離有機層，再以 300mLX2對二甲苯萃取水層，合并有機層。再以400mL水洗滌有機層。真空條件下，濃縮， 得到黃色油狀物（5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基） 酯，[M+Na+]235,23.75g，90%。
[0030] 本發(fā)明采用類似US2006035954的方法，但選取不同的溶劑和反應試劑，優(yōu)化操作 步驟以及不同的后處理方法，將產率提高至90 %以上。
【主權項】
1. (5S)-5-氨基撰基-4, 5-二氨-IH-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二甲基己基）醋的制備方 法，該方法是W4,5-二氨-1H-化咯-1,5-二駿酸[1-(1,1-二甲基己基），5-己基]醋為 原料，異丙醇鋼為堿性試劑，在溶劑中與甲醜胺反應獲得目的產物2. 如權利要求1所述的（5S) -5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，反應溶劑為無水己離、丙酸己醋、甲酸甲醋、甲酸己 醋或對二甲苯。3. 如權利要求2所述的（5S) -5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，反應溶劑為無水己離或對二甲苯。4. 如權利要求2所述的巧巧-5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，該方法的操作步驟為；在反應容器內先投入原料 4, 5-二氨-1H-化咯-1，5-二駿酸[1- (1，1-二甲基己基），5-己基]醋，然后加入反應溶劑 和和甲醜胺，攬拌，保持反應容器內溫度-5-5°C，分批加入異丙醇鋼。5. 如權利要求2所述的巧巧-5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制備方法，其特征在于，后處理步驟為：將反應液倒入冰水中攬拌充分，分 離有機層，再W反應溶劑萃取水層，合并有機層，用水洗涂有機層，最后真空條件下濃縮，得 到黃色油狀物巧巧-5-氨基撰基-4,5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1(1，1-二甲基己基）醋。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的制備方法，該方法是以4,5-二氫-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，5-乙基]酯為原料，異丙醇鈉為堿性試劑，在溶劑中與甲酰胺反應獲得目的產物。本發(fā)明將現(xiàn)有技術的反應條件進一步優(yōu)化，提高了產率，更加有利于工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07D207/22
【公開號】CN105315189
【申請?zhí)枴緾N201410234339
【發(fā)明人】石道權, 單曉燕, 陳旭東
【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年5月29日