一種叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的實用性合成方法。
【背景技術】
[0002] 叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸是一種重要的有機合成中間體，CAS: 1250994-14-9。該化合物經常被還原成醇，還原氨化制備氨基，衍生成駿酸等。其合成所需 原料簡單易得，經過幾步反應就可W得到，產率較高。
[0003] 由該化合物衍生合成的一系列新化合物具有治療潛力，其合成受到廣泛關注。對 于叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的制備，只有一篇文獻報道怔ioorganic & Medicincal Qiemistry Iatters 21(2011) 6538-6544],其中使用到劇毒致癌易爆化合物 N-亞硝基-N-甲基尿素合成。
[0004]因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便安全，反應易于控制，成本低的合成方法。
【發(fā)明內容】
[0005] 本發(fā)明的目的：提供叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的新合成方法，主 要解決現(xiàn)有合成方法存在的原料劇毒、反應不易控制的技術問題。
[0006] 本發(fā)明的技術方案；本發(fā)明的是W叔了基-2-撰基-7-螺化引壬焼-7-駿酸為 原料與N-甲基-N-亞硝基對甲苯礙醜胺進行反應得到相應的叔了基-2-撰基-8-螺[4.引 癸焼-8-駿酸，產率70% W上，純度95% W上。
[0007] 具體的操作為；叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的合成方法，包過W下 步驟；將氨氧化鐘水溶液加入到叔了基-2-撰基-7-螺化引壬焼-7-駿酸的四氨巧喃和 甲醇的混合溶液中，然后將N-甲基-N-亞硝基對甲苯礙醜胺溶于甲醇滴加進去，在室溫下 攬拌12-24小時，優(yōu)選反應24小時，后處理得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿 酸。
[000引本發(fā)明具體路線如下：
[0009] 本發(fā)明的有益效果；本發(fā)明反應工藝設計新穎合理，步驟短，原料低毒性，操作安 全，后處理簡單。直接萃取產物在有機相，雜質在水層。從而能夠很好的分離，得到產品。其 代替文獻中的使用的劇毒易爆原料，提高了操作的安全性，而且大大節(jié)約了成本。
【具體實施方式】
[0010] 反應式如下：
[0011] 實施例1 ;將質量百分濃度為10%~40%氨氧化鐘水溶液（20血)和N-甲基-N-亞 硝基對甲苯礙醜胺9.6克加入到四氨巧喃和甲醇(體積比：10/1~1/10)的混合溶劑里，氮 氣保護并且室溫（20-3(TC)攬拌30分鐘。將叔了基-2-撰基-7-螺化引壬焼-7-駿酸 (8.2g)溶解在300毫升四氨巧喃里，并3(TC滴加到上述的反應液中，然后室溫反應24小 時。原料反應完全后，體系冷卻至室溫，加入醋酸渾滅旋干，然后用己酸己醋溶解（100mL)， 分別用水（100mL)和飽和食鹽水（100mL)洗。然后用無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓旋干，通 過柱層析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸（6克，產率；69%)。
[0012] 1 X200359-103-1C 400 MHz Me孤 5 3.614-3.567 (m, 2H), 3.272-3.239 (m, 2H), 2.312-2.272 (m, 2H), 2. 194(s, 2H), 1.919-1.878 (m, 2H), 1.545-1.519 (m, 4H), 1.452(S,9H);LCMS(M-55): 198。 [001引實施例2 ;將質量百分濃度為10%~40%氨氧化鐘水溶液（SOmL)加入到叔了 基-2-撰基-7-螺化5]壬焼-7-駿酸（8.2g)四氨巧喃和甲醇(體積比：10/1~1/10)的 混合溶劑里，氮氣保護并且室溫（20-3(TC)攬拌30分鐘，N-甲基-N-亞硝基對甲苯礙醜 胺9. 6克溶解在300毫升四氨巧喃里，并3(TC滴加到上述的反應液中，然后室溫反應24小 時。原料反應完全后，體系冷卻至室溫，加入醋酸渾滅旋干，然后用己酸己醋溶解（100mL), 分別用水（100mL)和飽和食鹽水（100mL)洗。然后用無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓旋干，通 過柱層析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.5]癸焼-8-駿酸（3. 6克，產率；42%)。其余同實 施例1。
[0014] 實施例3 ;將質量百分濃度為10%~40%氨氧化鐘水溶液（20mL)加入到叔了 基-2-撰基-7-螺化5]壬焼-7-駿酸（8.2g)四氨巧喃和甲醇(體積比：10/1~1/10) 的混合溶劑里，N-甲基-N-亞硝基對甲苯礙醜胺（19.6g)溶解在300毫升水里，并OC滴 加到上述的反應液中，然后室溫反應24小時。原料反應完全后，體系冷卻至室溫，加入醋酸 渾滅旋干，然后用己酸己醋溶解（100血)，分別用水（100血）和飽和食鹽水（100血）洗。 然后用無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓旋干，通過柱層析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸 焼-8-駿酸（6. 6克，產率；72%)。其余同實施例1。
[001引實施例4 ;將質量百分濃度為10%~40%氨氧化鐘水溶液（20mL)加入到叔了 基-2-撰基-7-螺化5]壬焼-7-駿酸（8.2g)四氨巧喃和甲醇(體積比：10/1~1/10)的 混合溶劑里，N-甲基-N-亞硝基對甲苯礙醜胺（19.6g)溶解在300毫升DMF里，并OC滴 加到上述的反應液中，然后室溫反應24小時。原料反應完全后，體系冷卻至室溫，加入醋酸 渾滅旋干，然后用己酸己醋溶解（100血)，分別用水（100血）和飽和食鹽水（100血）洗。 然后用無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓旋干，通過柱層析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸 焼-8-駿酸（6. 6克，產率；70%)。其余同實施例1。
【主權項】
1. 一種叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的合成方法，其特征是，將氫氧化 鉀水溶液加入到叔丁基-2-羰基-7-螺[3.5]壬烷-7-羧酸的四氫呋喃和甲醇的混合溶液 中，然后將N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺溶于甲醇滴加進去，在室溫下攪拌12-24小時， 后處理得到叔丁基-2-羰基-8-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種叔丁基-2-羰基-8-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸的合成方 法，其特征是：反應時間為24小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的新合成方法。解決既知方法使用劇毒易爆品，原料成本較高不易得到的技術問題。一種叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的合成方法，其特征包括以下步驟：將氫氧化鉀水溶液加入到叔丁基-2-羰基-7-螺[3.5]壬烷-7-羧酸的四氫呋喃和甲醇的混合溶液中，然后將N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺溶于甲醇滴加進去，在室溫下攪拌12-24小時，后處理得到叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸。
【IPC分類】C07D221/20
【公開號】CN105272914
【申請?zhí)枴緾N201410305332
【發(fā)明人】錢國磊, 毛延軍, 陳琳琳, 周強, 李紅, 唐小伍, 楊彩民, 張同心, 孫偉, 于凌波, 何振民, 馬汝建, 陳民章, 傅小勇, 王文貴
【申請人】上海合全藥業(yè)股份有限公司, 常州合全藥業(yè)有限公司, 上海合全藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年7月1日