一種調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸甲氯芬酯的化學(xué)名為2_(二甲基氨基）乙基對氯苯氧基乙酸酯鹽酸鹽，是一 種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑及腦神經(jīng)營養(yǎng)藥物，可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，包括引起覺醒、振奮 精神、興奮呼吸、提高神經(jīng)反射增加自由活動，它能促進蛋白同化作用，在體內(nèi)可作為合成 膽堿和乙酰膽堿的原料，進而合成卵磷脂，從而改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)含量，使腦內(nèi)乙 酰膽堿量增高，具有抗缺氧作用，促進腦細(xì)胞的氧化還原反應(yīng)，促進腦能量代謝，改善學(xué)習(xí)、 記憶和認(rèn)知功能，改善腦血流動力學(xué)，促進臨床癥狀體征的恢復(fù)。
[0003]目前國內(nèi)上市的鹽酸甲氯芬酯制劑的適應(yīng)癥為臨床多用于外傷性昏迷、新生兒缺 氧癥、小兒遣尿癥、意識障礙、神經(jīng)錯亂、老年性精神病、老年癡呆及酒精中毒、一氧化碳中 毒等。
[0004] 鹽酸甲氯芬酯穩(wěn)定性較差，并且分子中因含酯鍵，水溶液不穩(wěn)定，易水解。水溶液 pH升高，水解速度加快。為了解決這一問題，現(xiàn)有技術(shù)一般從制劑方面嘗試解決這一問題， 使用的手段為添加輔料和采用較復(fù)雜工藝來克服其不穩(wěn)定性?，F(xiàn)有技術(shù)雖然在制劑方面提 高鹽酸甲氯芬酯的穩(wěn)定性有一定效果但是需要添加較多輔料并且需要配合較為復(fù)雜的工 藝，雖然有一定效果但是作用有限，限制了鹽酸甲氯芬酯的應(yīng)用，因為易水解鹽酸甲氯芬酯 在原料階段不穩(wěn)定，需要極高的保存條件。還有的現(xiàn)有技術(shù)嘗試從改變晶型來獲得較高穩(wěn) 定性的鹽酸甲氯芬酯，如：中國申請CN103214382B，該申請?zhí)峁┑柠}酸甲氯芬酯化合物及 其藥物組合與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有更好的儲存穩(wěn)定性以及流動性，本發(fā)明人在試驗中發(fā)現(xiàn)， 該申請中獲得的鹽酸甲氯芬酯雖然在常溫和加速條件下有較好的穩(wěn)定性，但是在其他影響 藥物質(zhì)量因素試驗中穩(wěn)定性較差，尤其是仍然有較高的引濕性，使鹽酸甲氯芬酯易引濕水 解。中國申請CN103396328B，該申請發(fā)明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體 形式的鹽酸甲氯芬酯化合物，該化合物引濕性很低，不易引濕水解并且具有極高的質(zhì)量穩(wěn) 定性。本發(fā)明還提供有效成分為本發(fā)明所述的鹽酸甲氯芬酯化合物的組合物制劑及其制備 方法，按照本發(fā)明的內(nèi)容可以制備成的制劑，保持極高的穩(wěn)定性，明顯優(yōu)于市售品種，大大 提高了鹽酸甲氯芬酯使用的安全性、有效性，但其生物利用度較低，副反應(yīng)發(fā)生率較高。
[0005] 本發(fā)明人從鹽酸甲氯芬酯固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備 出了一種新的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物。本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物較現(xiàn)有 技術(shù)相比吸濕性、流動性得到明顯的改善，水分及雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，為制劑的制 備提供了方便。本發(fā)明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比具有更高的生物利 用度，副反應(yīng)率降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種鹽酸甲氯芬酯化合物。
[0007] 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了鹽酸甲氯芬酯化合物的制備方法。
[0008] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物，所述的鹽酸甲氯芬酯化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0009] 本發(fā)明人進行了大量的研究后，得到了一種鹽酸甲氯芬酯新晶型化合物，本發(fā)明 所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比吸濕性、流動性得到明顯的改善，水分 及雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，為制劑的制備提供了方便。本發(fā)明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體 化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比具有更高的生物利用度，副反應(yīng)率降低。
[0010] 本發(fā)明還提供上述鹽酸甲氯芬酯晶型化合物的制備方法，該方法包括如下步驟： (1) 將鹽酸甲氯芬酯粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升溫至30°C，攪拌至完全溶 解； (2) 在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醚、環(huán)己烷的混合溶液，攪拌速度為150轉(zhuǎn)/分 鐘，加入速度為100毫升/分鐘； (3) 乙醚、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在聲場的作用下，以10°C/小時降溫至-10°C，養(yǎng) 晶2小時，洗滌，真空干燥，得到鹽酸甲氯芬酯化合物。
[0011] 其中，步驟（1)中所述水、乙腈的混合溶液的體積為鹽酸甲氯芬酯重量的4倍，水、 乙腈的體積比為3:1 ;步驟（2)中所述聲場頻率為30KHz、輸出功率為45W;步驟（2)中所述 乙醚、環(huán)己烷的混合溶液體積為鹽酸甲氯芬酯重量8倍，乙醚、環(huán)己烷的體積比為4:1;步驟 (3)中所述聲場頻率為25KHz、輸出功率為40W。
[0012] 本發(fā)明人從鹽酸甲氯芬酯固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備 出了一種新的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物。本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物較現(xiàn)有 技術(shù)相比吸濕性、流動性得到明顯的改善，水分及雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，為制劑的制 備提供了方便。本發(fā)明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比具有更高的生物利 用度，副反應(yīng)率降低。
【附圖說明】
[0013]圖1為實施例1制備的鹽酸甲氯芬酯化合物的X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0014] 本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu) 成限制。
[0015] 實施例1:鹽酸甲氯芬酯晶體化合物的制備 (1) 將鹽酸甲氯芬酯粗品加入到體積為鹽酸甲氯芬酯重量的4倍的水、乙腈的混合溶 液中，水、乙腈的體積比為3:1，升溫至30°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為30KHz、輸出功率為45W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為鹽酸甲氯芬酯重 量8倍的乙醚、環(huán)己烷的混合溶液，乙醚、環(huán)己烷的體積比為4:1，攪拌速度為150轉(zhuǎn)/分鐘， 加入速度為100毫升/分鐘； (3) 乙醚、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場下，以 10°C/小時降溫至-10°c，養(yǎng)晶2小時，洗滌，真空干燥，得到鹽酸甲氯芬酯化合物。
[0016] 該化合物晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0017] 對比例1:按照專利CN103214382B實施例1制備的鹽酸甲氯芬酯化合物 對比例2:按照專利CN103396328B實施例1制備的鹽酸甲氯芬酯化合物 試驗例1:吸濕性考察 本試驗例分別在濕度80%和90%的條件下，各取樣品lg置于電子天平上，定時記錄 重量，以檢測吸濕程度，結(jié)果見表1。
[0018] 表1吸濕性檢測結(jié)果
通過試驗結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬酯晶體不易吸濕， 穩(wěn)定性好。
[0019] 試驗例2:流動性試驗 方法：分別取樣，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使鹽酸甲氯芬酯 從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出鹽酸甲氯芬酯堆積層的斜 邊與水平線的夾角(休止角9)，結(jié)果見表2所示。
[0020] 表2鹽酸甲氯芬酯的流動性試驗結(jié)果
通過試驗結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬酯晶體流動性明 顯改善。
[0021] 試驗例3:穩(wěn)定性試驗 將本發(fā)明實施例1制備的鹽酸甲氯芬酯化合物和對比例1、對比例2按市售包裝進行加 速穩(wěn)定性考察（40°C±2°C，RH75%±5%)，結(jié)果見表3。
[0022] 表3鹽酸甲氯芬酯化合物加速試驗結(jié)果
通過試驗結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬酯晶體水分含量 明顯降低，總雜及單雜含量低，穩(wěn)定性好。
[0023] 對本發(fā)明實施例1及對比文件1、對比文件2進行了 24個月長期試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本 發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬酯晶體水分含量控制在〇. 10以內(nèi)，明顯低于現(xiàn)有技術(shù)，總雜及單雜 含量低，穩(wěn)定性好。
[0024] 試驗例4:臨床不良反應(yīng)監(jiān)測試驗 對本發(fā)明實施例1、對比例1、對比例2所提供的鹽酸甲氯芬酯為例，進行臨床試驗，結(jié) 果顯示實施例副反應(yīng)率4%，對比例1副反應(yīng)率89%，對比例2副反應(yīng)率為78%，表明本發(fā)明明 顯降低了副反應(yīng)率，提高了臨床用藥的安全性。
[0025] 試驗例5:生物利用度試驗 采用文獻(xiàn)《鹽酸甲氯芬酯膠囊在健康人體內(nèi)的生物等效性研究》（中國藥房2011年第 22卷第18期)方法，通過DASVer2.0軟件計算主要藥動學(xué)參數(shù)，評價實施例1、對比例1、 對比例2的生物利用度。實施例1、對比例1、對比例2的C_、AUC經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差 分析，并進一步采用雙單側(cè)t檢驗和（1 - 2a)置信區(qū)間法進行評價，t_采用非參數(shù)檢驗 法。結(jié)果表明：本發(fā)明的鹽酸甲氯芬酯晶型的C_、AUC值現(xiàn)在優(yōu)于對照藥1和對照藥2的 鹽酸甲氯芬酯晶型，本發(fā)明藥物在血漿中的消除半衰期t1/2大于對比例1、對比例2。表明 本發(fā)明的鹽酸甲氯芬酯晶型具有更好的吸收特性和生物利用度。
【主權(quán)項】
1. 一種調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物，其特征在于：所述的鹽酸甲氯 芬酯化合物使用Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物的 方法，其特征在于包括下述步驟： (1) 將鹽酸甲氯芬酯粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升溫至30°C，攪拌至完全溶 解； (2) 在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醚、環(huán)己烷的混合溶液，攪拌速度為150轉(zhuǎn)/分 鐘，加入速度為100毫升/分鐘； (3) 乙醚、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在聲場的作用下，以KTC /小時降溫至-KTC，養(yǎng) 晶2小時，洗滌，真空干燥，得到鹽酸甲氯芬酯化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物的制備方法， 其特征在于：步驟（1)中所述水、乙腈的混合溶液的體積為鹽酸甲氯芬酯重量的4倍，水、乙 腈的體積比為3:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物的制備方法， 其特征在于：步驟（2)中所述聲場頻率為30KHz、輸出功率為45W。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物的制備方法， 其特征在于，步驟（2)中所述乙醚、環(huán)己烷的混合溶液體積為鹽酸甲氯芬酯重量8倍，乙 醚、環(huán)己烷的體積比為4:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物的制備方法， 其特征在于：步驟（3)中所述聲場頻率為25KHz、輸出功率為40W。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的鹽酸甲氯芬酯化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比吸濕性、流動性得到明顯的改善，水分及雜質(zhì)含量極低，穩(wěn)定性更好，為制劑的制備提供了方便。本發(fā)明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比具有更高的生物利用度，副反應(yīng)率降低。
【IPC分類】C07C213/10, C07C219/06
【公開號】CN105130828
【申請?zhí)枴緾N201510619266
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月25日