-二（尿苷5’-）四磷酸酯的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及Pi，P4-二(尿巧5' -)四憐酸醋的有效的新型制造方法。
【背景技術(shù)】
[000引下述式山所示的pi，P4-二(尿巧5'-)四憐酸醋下表述為"UP4U")或其鹽被 用作與干眼癥相伴的角膜上皮障礙的治療藥。另外，是作為具有誘導(dǎo)排疲作用的去疲劑或 肺炎治療藥而期待開(kāi)發(fā)的化合物。
[000引W主，作為UP4U的合成方法，報(bào)告了使利用尿巧5' -立憐酸（UTP)的脫水縮合反 應(yīng)而制備的尿巧5' -環(huán)狀=憐酸與尿巧5' -單憐酸（UMP)發(fā)生反應(yīng)的方法(非專利文獻(xiàn)1) 及其改良方法(專利文獻(xiàn)1)。
[0004][化1]
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開(kāi)第2008/012949號(hào) 專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開(kāi)第2008/024169號(hào) 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn)l:Bioorg. &MedicinalQiemistryLetters,vol. 11, 157-160 (2001) 非專利文獻(xiàn) 2 :0rg.Biomol.Chem.，2011，No. 9, 730-738 (2011)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明要解決的課題 然而，上述文獻(xiàn)記載的現(xiàn)有技術(shù)在W下方面還具有改善的余地。
[0006] 第一，專利文獻(xiàn)1的方法能夠在實(shí)驗(yàn)室水平下W80%W上運(yùn)一高收率合成UP4U，但 利用該方法W工業(yè)規(guī)模進(jìn)行大量制造還存在問(wèn)題。
[0007] 具體而言，專利文獻(xiàn)1的方法中，為了進(jìn)行5' -UTP的5' -環(huán)狀S憐酸化反應(yīng)，需 要將原料UTP 正下胺之類的叔胺鹽的形態(tài)使用。因此，需要將UTP的S鋼鹽事先利用 離子交換色譜法制成游離型的UTP蝴?離UTP)后，與叔胺形成鹽的工序。然而，如后述試驗(yàn) 例中驗(yàn)證得那樣，游離UTP是非常不穩(wěn)定的物質(zhì)，在工業(yè)規(guī)模的大量制造中，非常難W將游 離UTP用作原料。
[000引第二，為了有效地合成UTP的5' -環(huán)狀S憐酸化反應(yīng)，需要在即將進(jìn)行反應(yīng)之前 預(yù)先使UTP的=正下胺鹽成為脫水狀態(tài)。然而，如后述比較試驗(yàn)中驗(yàn)證得那樣，在工業(yè)規(guī)模 的大量制造中，通過(guò)共沸將UTP的S正下胺鹽進(jìn)行脫水時(shí)，會(huì)發(fā)生UTP的熱分解反應(yīng)，因此 UTP的純度降低，結(jié)果導(dǎo)致合成效率降低。
[0009] 像運(yùn)樣，WUTP作為起始原料的專利文獻(xiàn)1的方法對(duì)于UP4U的工業(yè)大量制造而言 無(wú)法說(shuō)是最佳的方法。因而，本發(fā)明的目的在于，通過(guò)不使用游離UTP、規(guī)避用于合成尿巧 5' -環(huán)狀=憐酸的UTP鹽的脫水操作，從而開(kāi)發(fā)出能夠降低由原料分解導(dǎo)致的合成效率降 低的新型制造方法。
[0010] 用于解決問(wèn)題的手段 作為規(guī)避專利文獻(xiàn)1記載的合成方法中的問(wèn)題的方法，可W考慮或已知有下述A、B所 示的2個(gè)方法。
[0011] 方法(A):作為起始原料，使用UMP而非UTP，在反應(yīng)體系內(nèi)由UMP制備UTP后，不 對(duì)其進(jìn)行精制地應(yīng)用于專利文獻(xiàn)1的方法，從而合成UP4U(W下稱為"一步合成法")。
[0012] 方法（B):將焦憐酸利用咪挫進(jìn)行活化而合成焦憐酸二咪挫，使其與UMP進(jìn)行縮 合，從而合成UP4U(W下稱為"焦憐酸二咪挫法舊法"、專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)2)。
[0013] 然而，上述一步合成法、焦憐酸二咪挫法舊法均是使用二甲基甲酯胺（DMF)等有機(jī) 溶劑作為UP4U的合成反應(yīng)的溶劑并在無(wú)水環(huán)境下進(jìn)行的方法。另一方面，反應(yīng)原料中使用 的UMP、UTP、焦憐酸等均是親水性高的化合物，為了將運(yùn)些原料供于反應(yīng)而必須在各工序中 經(jīng)由脫水工序。尤其是，焦憐酸鹽在有機(jī)溶劑中的溶解性也差，存在其處理需要多加注意等 問(wèn)題。
[0014] 另外，本發(fā)明人針對(duì)上述2個(gè)改良合成方法進(jìn)一步進(jìn)行了研究。首先，針對(duì)一步合 成法進(jìn)行詳細(xì)研究時(shí)，如后述實(shí)施例所示那樣，作為目標(biāo)產(chǎn)物的UP4U的合成收率大幅降低 至約40%。另外發(fā)現(xiàn)：將專利文獻(xiàn)1的方法作為一步合成法來(lái)實(shí)施時(shí)，會(huì)產(chǎn)生各種副產(chǎn)物， 因此為了將其分離而需要利用復(fù)雜的柱色譜法進(jìn)行精制。
[0015] 接著，針對(duì)焦憐酸二咪挫法舊法進(jìn)行了詳細(xì)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：如后述實(shí)施例所示 那樣，在焦憐酸二咪挫法舊法中也大量產(chǎn)生副產(chǎn)物、無(wú)法說(shuō)作為最終產(chǎn)物的UP4U相對(duì)于UMP 的收率充分高。即可明確：一步合成法、焦憐酸二咪挫法舊法均無(wú)法說(shuō)是適合于工業(yè)規(guī)模的 UP4U大量生產(chǎn)的合成方法。
[0016] 因而，本發(fā)明人為了確定適合于工業(yè)大量制造的UP4U的有效合成方法而重復(fù)進(jìn)行 了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過(guò)將（a)使尿巧5'-二憐酸（UDP)、UMP或焦憐酸與選自可W具有 取代基的咪挫、苯并咪挫或1，2,4-S挫中的化合物進(jìn)行縮合而合成的憐酸活性化合物與 (b)選自UMP、UDP、UTP和焦憐酸中的憐酸化合物或其鹽(其中不包括游離UTP)進(jìn)行組合，并 在作為催化劑的選自鐵（II)離子、鐵（III)離子、3價(jià)侶離子、3價(jià)銅離子、3價(jià)姉離子中的 金屬離子的存在下在水或親水性有機(jī)溶劑中使其反應(yīng)運(yùn)一簡(jiǎn)便的方法，能夠規(guī)避游離UTP 的利用和UTP鹽的脫水操作而且副產(chǎn)物少，能夠W高收率合成UP4U，從而完成了本發(fā)明。
[0017]目P，本發(fā)明提供如下pi，P4-二(尿巧5' -)四憐酸醋的制造方法，其特征在于，包括 使下述式[II]或[III]所示的憐酸活性化合物與選自UMP、UDP、UTP和焦憐酸中的憐酸化 合物或其鹽(其中不包括游離UTP)在選自鐵（II)離子、鐵（III)離子、3價(jià)侶離子、3價(jià)銅離 子和3價(jià)姉離子中的金屬離子的存在下在水或親水性有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)的工序。
[001引[化引
(式中，Ri表示在5'位鍵合的尿巧基；X表示選自咪挫基、苯并咪挫基和1，2,4-S挫基 中的1個(gè)雜環(huán)式基團(tuán)；n表示1或2的整數(shù))。
[001引[化引
(式中，X表示選自咪挫基、苯并咪挫基和1，2,4-S挫基中的1個(gè)雜環(huán)式基團(tuán)）。
[0020] 發(fā)明的效果 本發(fā)明的制造方法能夠在規(guī)避不適合于工業(yè)大量制造的游離UTP的利用和UTP鹽的脫 水操作的同時(shí)高效地進(jìn)行UP4U的合成。另外，本發(fā)明的制造方法基本上不會(huì)生成副產(chǎn)物， 因此所合成的UP4U容易精制。進(jìn)而，通過(guò)在親水性條件下進(jìn)行反應(yīng)，能夠省略繁雜的脫水 工序。目P，本發(fā)明的制造方法對(duì)于UP4U的工業(yè)大量合成是極其適合的方法。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1表示對(duì)利用本發(fā)明方法合成UP4U時(shí)的反應(yīng)液中的產(chǎn)物進(jìn)行分析的HPLC譜圖。 圖中，第10個(gè)峰表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的UP4U、第6個(gè)峰表示作為原料的UDP。
[0022] 圖2表示對(duì)利用一步合成法合成UP4U時(shí)的反應(yīng)液中的產(chǎn)物進(jìn)行分析的HPLC譜圖。 圖中，第19個(gè)峰表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的UP4U、第5個(gè)峰表示作為原料的UMP。
[0023] 圖3表示對(duì)利用本發(fā)明方法合成UP4U時(shí)的反應(yīng)液中的產(chǎn)物進(jìn)行分析的HPLC譜圖。 圖中，第16個(gè)峰表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的UP4U、第6個(gè)峰表示作為原料的UMP。
[0024] 圖4表示對(duì)利用焦憐酸咪挫法舊法巧催化劑）合成UP4U時(shí)的反應(yīng)液中的產(chǎn)物進(jìn) 行分析的HPLC譜圖。圖中，第17個(gè)峰表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的UP4U、第5個(gè)峰表示作為原料的 UMPo
[002引圖5表示對(duì)利用焦憐酸二咪挫法舊法(催化劑為化化)合成UP4U時(shí)的反應(yīng)液中的 產(chǎn)物進(jìn)行分析的HPLC譜圖。圖中，第16個(gè)峰表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的UP4U、第5個(gè)峰表示作為 原料的UMP。
[0026]圖6表示對(duì)利用焦憐酸二咪挫法舊法(催化劑為四挫）合成UP4U時(shí)的反應(yīng)液中的 產(chǎn)物進(jìn)行分析的HPLC譜圖。圖中，第20個(gè)峰表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的UP4U、第5個(gè)峰表示作為 原料的UMP。
【具體實(shí)施方式】
[0027] W下，針對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0028] <憐酸活性化合物〉 本發(fā)明所使用的憐酸活性化合物是式[II]或[III]所示的化合物，是通過(guò)使UMP、UDP或焦憐酸與可W具有取代基的咪挫、苯并咪挫或1，2, 4-S挫縮合而合成的。
[002引[化"
(式中，Ri表示在5'位鍵合的尿巧基；X表示選自咪挫基、苯并咪挫基和1，2,4-S挫基 中的一個(gè)雜環(huán)式基團(tuán)；n表示1或2的整數(shù))。
[0030][化 5]
(式中，X表示選自咪挫基、苯并咪挫基和1，2,4-S挫基中的1個(gè)雜環(huán)取代基)。
[0031] 作為X所示的雜環(huán)取代基，可列舉出咪挫基、苯并咪挫基或1，2,4-S挫基等。另 夕F，運(yùn)些雜環(huán)式基團(tuán)可W在該雜環(huán)式基團(tuán)中具有取代基，作為該取代基，可列舉出例如。6 烷基、石肖基、氛基等。
[0032] 作為運(yùn)種憐酸活性化合物，具體而言，可列舉出UDP-憐酸咪挫、UDP-憐酸S 挫、UMP-憐酸咪