一種糖基吡唑類化合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種糖基吡唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用，尤其是在制備抗肺腫瘤 藥物中的應(yīng)用。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 吡唑類化合物因其表現(xiàn)出的較好生理活性，尤其是在抗腫瘤方面表現(xiàn)出的較好應(yīng) 用前景，得到了越來越多抗腫瘤藥物研究者的青睞。雖然吡唑類化合物具有較好的抗腫瘤 活性，但是存在細(xì)胞內(nèi)毒副作用較大、水溶性不好等缺點(diǎn)。而近年來發(fā)展迅速的糖基修飾化 合物的研究可以很好的解決這一困難。研究表明，經(jīng)過糖基修飾的化合物不僅生物活性有 所改善，水溶性也得到提高。因此，糖基吡唑類化合物抗腫瘤活性研究是有意義的。本發(fā)明 即是在此背景下，對合成的糖基吡唑類化合物的抗腫瘤活性進(jìn)行了研究。 (三）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種具有較好抗肺腫瘤活性的糖基吡唑類化合物及其制備 方法和應(yīng)用。
[0004] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0005] 本發(fā)明提供了一種糖基吡唑類化合物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0006]
[0007] 式（I)中，R1選自下列之一 =C1~C5的烷基；R2選自下列之一：氫、C1~C 5的烷基、 鹵素。
[0008] 進(jìn)一步，所述的糖基吡唑類化合物為下列之一：
[0009]
[0010] 本發(fā)明還提供了一種式（I)所示的糖基吡唑類化合物的制備方法，包括：式（II) 所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III)所示的二酮類化合物在水溶劑中在微波輔助加 熱條件下進(jìn)行反應(yīng)，生成式（I)所示的糖基吡唑類化合物；
[0012] 式（III)中，RjPR2的定義同式（I)。
[0013] 進(jìn)一步，微波功率為450W，保持溫度為95~100°C，反應(yīng)時間10~15min。
[0014] 本發(fā)明所述的糖基吡唑類化合物具有較好的抗肺腫瘤（尤其是肺癌）活性，可用 于制備抗肺腫瘤藥物。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種具有較好的抗肺腫 瘤活性的糖基吡唑類化合物。 (四）【具體實施方式】
[0016] 下面以具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于此：
[0017] 實施例1 :
[0018]
[0019] 1.將式（II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg和乙酰丙酮2mL加入到30mL 蒸餾水中，微波功率保持在450W，保持最高溫度為KKTC，反應(yīng)時間為lOmin。反應(yīng)完畢后， 旋干溶劑水，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析方法分離，展開劑為乙酸乙酯：石油醚(體積比）=4:1，得 到糖基吡唑類化合物如式（1-1) 332mg，產(chǎn)率為88%。
[0020] Solid;M. p. 105-107〇C ; IR(KBr, cm vnax3362, 2924, 1693, 1605, 1509, 1418, 1350, 1244, 1076;MS(ESI) :m/z(% )379. 1489[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : 5=7. 93 (d, J=8. 8Hz, 2H, ArH), 7. 14 (d, J=8. 7Hz, 2H, ArH), 6. 27 (s, 1H, Pyr-H), 5. 43 (d, J=4. 2Hz, 1H, GH), 5. 17 (d, J=3. 4Hz, 1H, GH), 5. 10 (d, J=5. 1Hz, 1H, GH), 5. 03 (t, J=9. 7Hz, 1H, GH), 4. 62 (t, J=5. 6Hz, 1H, GH), 3. 71 (dd, J=IO. 9, 4. 6Hz, 1H, GH), 3. 51-3. 48 (m, 1H, GH), 3. 45-3. 40 (m, 4H, OH), 2. 54 (s, 3H, CH3), 2. 17 (s, 3H, CH3) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =167. 32, 161. 13, 151. 75, 144. 86, 133. 75, 126. 55, 115. 75, 111. 49, 100. 32, 77. 59, 77. 00, 73. 60, 70. 02, 61. 05, 14. 37, 13. 97.
[0021] 2.抑制率數(shù)據(jù)測定
[0022] 鋪板為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549,共96孔板，8000個/孔，加藥，稀釋藥物濃度 為10 4mol/L。孵育24h后MTT法測定490nm處吸光度。腫瘤細(xì)胞抑制率按下式進(jìn)行計算： 抑制率％ =1-各給藥組/空白對照。實驗組OD值為0. 2235,空白組OD值為0. 2995,對非 小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的抑制率為25. 38%。
[0023] 3. IC50 值測定
[0024] 鋪板為非小細(xì)胞腫瘤細(xì)胞株A-549,共96孔板，8000個/孔，加藥，分別將給藥 濃度稀釋至10 5mol/L、10 6mol/L、10 7mol/L、10 smol/L。各類藥物孵育24h后MTT法測定 490nm處吸光度，計算出腫瘤細(xì)胞抑制率，并運(yùn)用Bliss法計算化合物對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞 株 A-549 的 IC5。值為 5. 43 μ M。
[0025] 實施例2 :
[0026]
[0027] 1.將乙酰丙酮2mL換成3-氯乙酰丙酮2. 5mL其他條件與實施例1相同。得到糖 基吡唑類化合物如式（1-2) 330mg，產(chǎn)率為80%。
[0028] Solid;M. p. 115-117〇C ; IR(KBr, cm vnax3373, 2925, 1699, 1605, 1507, 1417, 1343, 1247, 1076 ;MS (ESI) :m/z(% )451. 0662 [M+K]+; 1H NMR(500MHz, DMSO) : δ =7. 91 (d, J=8. 7Hz, 2H Ar-H), 7. 16 (d, J=8. 7Hz, 2H, Ar-H), 5. 37 (s, 1H, GH), 5. 06-5. 01 (m, 3H, GH), 4. 56 (s, 1H, GH ),3. 72 (d, J=IL 4Hz, 1H, GH), 3. 49 (dd, J=IL 5, 5. 4Hz, 1H, GH), 3. 31 (d, J=6. 7Hz, 4H), 2. 55( s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3) ; 13C NMR (126MHz, DMSO) : δ =166. 93, 161.45, 148.70, 140.40, 13 3. 90, 125. 61，115. 90, 113. 74, 100. 36, 77. 63, 77. 02, 73. 62, 70. 07, 61. 09, 12. 39, 11. 86.
[0029] 2.抑制率數(shù)據(jù)測定
[0030] 把I-I換成1-2,其他條件與實施例1相同，實驗組OD值為0. 2654,空白組OD值 為0. 2995,對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的抑制率為11. 38%。
[0031] 3. IC50 值測定
[0032] 把I-I換成1-2,其他與實施例1相同，對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的IC5。值為 30. 36 μ Mo
[0033] 實施例3 :
[0034]
[0035] 1.將乙酰丙酮2mL換成3, 5-庚二酮2. 5mL其他條件與實施例1相同。得到糖基 吡唑類化合物如式（1-3) 349mg，產(chǎn)率為86%。
[0036] Solid;M. p. 125-128〇C ; IR(KBr, cm vnax3330, 2969, 1694, 1604, 1506, 1417, 1359, 1248, 1066;MS(ESI) :m/z(% )407. 1812[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : 5=7. 93 (d, J=8. 8Hz, 2H, Ar-H), 7. 15 (d, J=8. 8Hz, 2H, Ar-H), 6. 35 (s, 1H, Pyr-H), 5. 44 (d, J=3. 6Hz, 1H, GH) ,5.18( s, 1H, GH), 5. 10 (d, J=4. 9Hz, 1H, GH), 5. 05 (d, J=7. 0Hz, 1H, GH), 4. 62 (t, J=5. 2Hz, 1H, GH), 3. 72 (dd, J=IO. 9, 4. 4Hz, 1H, GH), 3. 52-3. 49 (m, 1H, GH), 3. 46 - 3. 36 (m, 4H, OH), 2. 98 (q, J=7. 3 Hz, 2H, CH2), 2. 55 (q, J=7. 6Hz, 2H, CH2), I. 23 (t, J=7. 3Hz, 3H, CH3), I. 17 (t, J=7. 6Hz, 3H, CH3) .13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =167. 39, 161. 12, 157. 25, 151. 07, 133. 80, 126. 67, 115. 73, 108. 31, 100. 28, 77. 57, 76. 99, 73. 61, 70. 02, 61. 05, 21. 49, 13. 40, 13. 20.
[0037] 2.抑制率數(shù)據(jù)測定
[0038] 把I-I換成1-3,其他條件與實施例1相同，實驗組OD值為0. 2174,空白組OD值 為0. 2995,對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的抑制率為27. 41%。
[0039] 3. IC50 值測定
[0040] 把I-I換成1-3,其他數(shù)據(jù)與實施例1相同，對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A-549的IC5q 值為 3. 15 μ M。
【主權(quán)項】
1. 一種糖基吡唑類化合物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：. I 式（I)中，札選自下列之一 ：Ci~C5的烷基；R2選自下列之一：氫、Ci~c5的烷基、齒 素。2. 如權(quán)利要求1所述的糖基吡唑類化合物，其特征在于所述糖基吡唑類化合物為下列 之一：3. -種如權(quán)利要求1所述的糖基吡唑類化合物的制備方法，包括：式（II)所示的4-吡 喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III)所示的二酮類化合物在水溶劑中在微波輔助加熱條件下進(jìn)行 反應(yīng)，生成式（I)所示的糖基吡唑類化合物； AUU)屮，仏和K2的疋乂冋AU)。4. 如權(quán)利要求3所述的糖基吡唑類化合物的制備方法，其特征在于：微波功率為450W， 保持溫度為95~100°C，反應(yīng)時間10~15min。5. 如權(quán)利要求1所述的糖基吡唑類化合物在制備抗肺腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種糖基吡唑類化合物及其制備和應(yīng)用，所述糖基吡唑類化合物的結(jié)構(gòu)如式（I）所示。所述糖基吡唑類化合物的制備方法包括：式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III）所示的二酮類化合物在水溶劑中微波輔助加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)，生成式（I）所示的糖基吡唑類化合物。本發(fā)明所述的糖基吡唑類化合物具有良好的抗肺腫瘤活性，可用于制備抗肺腫瘤藥物。
【IPC分類】C07H15/26, A61K31/7056, C07H1/00, A61P35/00
【公開號】CN105017351
【申請?zhí)枴緾N201410159468
【發(fā)明人】鄭輝, 杜奎, 曹先婷, 徐駿, 章鵬飛
【申請人】杭州師范大學(xué)
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月18日