一種小兒用頭孢孟多酯鈉化合物實體及其制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種小兒用頭孢孟多酯鈉化合物實體及其制劑，屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 頭孢孟多酯鈉，化學名稱為：7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-[(1_甲基-IH-四 唑-5-基）硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，中文 別名：猛多力、頭孢羥唑。
[0003] 為第二代頭孢菌素，除具頭孢唑啉相同作用外，還對一些革蘭陰性菌有抗菌作用。 抗菌譜與頭孢噻啶相似，對革蘭陽性球菌不如頭孢噻啶。本品主要特點是對革蘭陰性菌作 用強，優(yōu)于頭孢唑啉。對厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感 桿菌及吲哚陽性變形桿菌等作用較強，特別是對嗜血桿菌屬，本品最有效。臨床上主要用于 敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及 皮膚軟組織、骨、關節(jié)等感染。由于尿藥濃度高，對尿路感染有高效。
[0004] 中國專利CN101279979B中公開了一種頭孢孟多酯鈉的分離純化方法及凍干粉針 劑的制備方法，是用高速逆流色譜進行三次分離純化，高速逆流色譜采用以三氯甲烷、乙酸 乙酯、甲醇和水構成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相。但三氯甲烷 會有殘留，對后續(xù)使用帶來危險，而且對于溶于這種溶劑混合物中的雜質(zhì)也無法除去，其收 率和純度提高有限。
[0005] 中國專利CN101787036A公開了一種高純度的頭孢孟多酯鈉化合物，包括以下步 驟：（1)使頭孢孟多酯鈉和酸反應，析出不溶物頭孢孟多酯酸；（2)將頭孢孟多酯酸溶解于 溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收集洗脫液，過濾；（3)將純化的頭孢孟多酯 酸和堿反應，生成頭孢孟多酯鈉。該方法雖能能夠提高頭孢孟多酯鈉純度，但對于頭孢孟多 酯鈉這種高極性的化合物，Hp-20樹脂這種中性樹脂的純化效率并不高，而且調(diào)節(jié)pH值過 程中也會帶來新的負性離子雜質(zhì)，增大分離難度。
[0006] 兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤為明 顯，控制藥物中有關物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢孟多酯 鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟效益

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明采用以下技術方案：
[0008] -種小兒用頭孢孟多酯鈉化合物實體，該頭孢孟多酯鈉化合物實體的結(jié)構如式 (I)所示，
[0009]
[0010] (I)O
[0011] 頭孢孟多酯鈉化合物通過以下步驟制備得到：
[0012] (1)將頭孢孟多酯鈉粗品溶于水，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6. 5-7. 5,加入活性炭， 攪拌過濾；
[0013] (2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩， 控溫冷凍后取出；
[0014] (3)分離有機相，固體融化后，緩慢滴加乙醇，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，真空干 燥，得到頭孢孟多酯鈉成品。
[0015] 優(yōu)選地，步驟（1)中，頭孢唑肟溶液濃度不超過0. 3g/ml。
[0016] 優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0017] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述萃取劑與步驟（1)中水的體積比為1:100~200。
[0018] 優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。
[0019] 優(yōu)選地，步驟（2)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
[0020] 本發(fā)明還提供一種包含上述小兒用頭孢孟多酯鈉化合物實體的制劑，為無菌粉針 劑，包括1000份所述頭孢孟多酯鈉和63份無水碳酸鈉。
[0021] 上述技術方案具有如下有益效果：冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大， 使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢孟多酯鈉中的有機雜質(zhì)在萃取劑 中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機雜質(zhì)在冰中被 擠出，進一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；通過該制備方法制得的頭孢孟多酯鈉相對于 傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0022] 下面進一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】：
[0023] 實施例1
[0024] (1)稱取頭孢孟多酯鈉粗品100g，加水1000 ml溶解，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 6. 5-7. 5,加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0025] (2)攪拌下向上述濾液中加入IOml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充 滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0026] (3)液固分離，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，約30分鐘滴加5000ml乙醇，慢速攪拌 30分鐘，繼續(xù)養(yǎng)晶1小時，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到頭孢孟多酯鈉成品。 最大單雜0. 23%，總雜0. 52%。
[0027] 實施例2
[0028] (1)稱取頭孢孟多酯鈉粗品100g，加水1000 ml溶解，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 6. 5-7. 5,加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0029] (2)攪拌下向上述濾液中加入7ml氯仿，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣 泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0030] (3)液固分離，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，約30分鐘滴加5000ml乙醇，慢速攪拌 30分鐘，繼續(xù)養(yǎng)晶1小時，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到頭孢孟多酯鈉成品。 最大單雜0. 39%，總雜0. 59%。
[0031] 實施例3
[0032] (1)稱取頭孢孟多酯鈉粗品100g，加水1000 ml溶解，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 6. 5-7. 5,加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0033] (2)攪拌下向上述濾液中加入IOml乙醚，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且 氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍3h后取出；
[0034] (3)去除有機相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，約30分鐘滴加5000ml乙醇，慢速攪 拌30分鐘，繼續(xù)養(yǎng)晶1小時，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到頭孢孟多酯鈉成 品。最大單雜0.27%，總雜0.54%。
[0035] 實施例4 (對比例）
[0036] 按照CN101914106A實施例1制備頭孢孟多酯鈉。最大單雜0. 55%，總雜1. 29%。
[0037] 實施例5
[0038] 將實施例1-3制備的頭孢孟多酯鈉與無水碳酸鈉，按照重量比1000:63,無菌混 合，得到注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑。
[0039] 以上詳細描述了本發(fā)明的較佳具體實施例。應當理解，本領域的普通技術人員無 需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術領域中技術 人員依本發(fā)明的構思在現(xiàn)有技術的基礎上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的 技術方案，皆應在由權利要求書所確定的保護范圍內(nèi)。
【主權項】
1. 一種小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體，其特征在于，該頭抱孟多醋鋼化合物實體的 結(jié)構如式（I)所示，2. 如權利要求1所述的小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體，其特征在于，所述頭抱孟多 醋鋼化合物通過W下步驟制備得到： (1) 將頭抱孟多醋鋼粗品溶于水，加入碳酸氨鋼調(diào)節(jié)抑至6. 5-7. 5,加入活性炭，攬拌 過濾； (2) 攬拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫 冷凍后取出； (3) 去除有機相，固體融化后，緩慢滴加乙醇，慢速攬拌，養(yǎng)晶，過濾，洗涂，真空干燥，得 到頭抱孟多醋鋼成品。3. 如權利要求2所述的小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體，其特征在于，所述步驟（1) 中，頭抱挫朽溶液濃度不超過0. 3g/ml。4. 如權利要求2所述的小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體，其特征在于，所述萃取劑為 乙酸乙醋、氯仿、乙酸或W上幾種混合。5. 如權利要求2所述的小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體，其特征在于，所述步驟（2) 中，所述萃取劑與步驟（1)中水的體積比為1:100~200。6. 如權利要求2所述的小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體，其特征在于，所述控溫冷凍 溫度大于萃取劑的烙點。7. 如權利要求2所述的小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體，其特征在于，所述步驟（2) 中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。8. -種包含如權利要求1至7中任意一項所述的小兒用頭抱孟多醋鋼化合物實體的制 劑，其特征在于，所述制劑為無菌粉針劑；按重量計，所述無菌粉針劑包括1000份所述頭抱 孟多醋鋼和63份無水碳酸鋼。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種小兒用頭孢孟多酯鈉化合物實體，結(jié)構式如下：通過以下步驟制備得到：(1)將頭孢孟多酯鈉粗品溶于水，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，活性炭攪拌脫色，過濾；(2)濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后控溫冷凍后取出；(3)去除有機相，固體融化后，滴加乙醇，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉成品。通過該制備方法制得的頭孢孟多酯鈉相對于傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點。
【IPC分類】C07D501/36, A61K9/19, C07D501/12
【公開號】CN105001240
【申請?zhí)枴緾N201510282020
【發(fā)明人】陳宇東, 厲達中
【申請人】浙江長典醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年5月28日