一種抗血管新生化合物及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備一類新生血管抑制劑類化合物的工藝方法以及該方法中的 關(guān)鍵中間體的新制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 新生血管（angiogenesis)，是從已有血管發(fā)芽生成新血管的過(guò)程。這一過(guò)程與血 管內(nèi)皮細(xì)胞迀移和增殖相關(guān)。新生血管與多種人類重大疾病有關(guān)，如惡性腫瘤。目前發(fā)現(xiàn)， 眼部血管新生性疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青 光眼等，這類疾病的共同特點(diǎn)都在于眼部新生血管的異常增生（金曉等，抗VEGF藥物在眼 科疾病中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展，中外醫(yī)療，2012年）。
[0003] 其中，黃斑變性主要有干性和濕性兩種，濕性黃斑變性（AMD)的特點(diǎn)是，脈絡(luò)膜的 新生血管進(jìn)入視網(wǎng)膜下以及繼而發(fā)生的出血、滲出及水腫等病理變化。濕性黃斑變性將迅 速喪失視力，較干性更為嚴(yán)重。目前，在濕性黃斑變性的治療方面已有較好的進(jìn)展。早期的 激光燒爍止血被血管內(nèi)皮因子拮抗劑所代替，但因后者效果不佳，很快被光動(dòng)力療法所取 代。光動(dòng)力療法雖然提高了療效，但仍不理想。近年又出現(xiàn)了新的血管內(nèi)皮因子拮抗劑一一 雷珠單抗（Lucentis)，是一種人源性VEGF亞型單克隆抗體片段的重組體，可減少新生血管 生成。2006年，該藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療濕性黃斑變性，療效良好；同時(shí)，目前也發(fā) 現(xiàn)該類抗VEGF藥物對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼有治療作用。但由于雷珠單抗 為抗體藥，價(jià)格極高，它還不能在全世界普及。因此，研究療效良好、價(jià)格低廉的小分子新生 血管抑制劑藥物是當(dāng)今國(guó)際制藥界激烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。
[0004] 本申請(qǐng)人最新開(kāi)發(fā)了一種新型抑制新生血管的化合物并已向中國(guó)專利局遞交了 發(fā)明專利申請(qǐng)No. 201410125752.0,該專利申請(qǐng)的全文通過(guò)引用并入本文。該申請(qǐng)中公開(kāi)了 一種式I化合物：
[0005]
[0006]其中，X為C，Y為N;
[0007]R1選自H或氨基；R2選自H、氨基或-(CH2)nNHR8，其中，n= 1-3,RAH或C1-2的 烷基；R3選自H或C1-2烷基；R4、R5、R6分別獨(dú)立選自鹵素、C1-2的烷基或鹵素取代烷基；R7 選自H或鹵素；
[0008] 或者，R2、R3與其相連的碳原子共同構(gòu)成取代或非取代的含1個(gè)N的五元或六元 環(huán)，取代基為C1-3的烷基。
[0009] 并公開(kāi)了一種用于制備優(yōu)選的式I化合物的中間體化合物10 :
[0010]
[0011] 由該中間體化合物通過(guò)與帶有氨基保護(hù)基（如Boc)的胺基取代的二氮雜芳香化 合物反應(yīng)，并進(jìn)一步脫去氨基保護(hù)基，從而得到上述式I化合物。
[0012] 上述合成反應(yīng)以合成VOl化合物為例，
<5
[0016] 在上述合成路線中，共涉及11步反應(yīng)，總收率僅約0. 58%，特別是最后兩步，使用 了Boc保護(hù)的22來(lái)成醚鍵，然后在酸性條件脫Boc保護(hù)得到VOl，總收率僅為約10%，極大 地制約了該工藝方法的商業(yè)化。其它缺陷主要還在于其中化合物4、5、11、12以及終產(chǎn)物 VOl均需要通過(guò)柱層析純化；步驟4中的鈀催化劑費(fèi)用昂貴以及其配體需要高負(fù)載量?？?見(jiàn)，該方法并不適于商業(yè)化生產(chǎn)。因此需要成本進(jìn)一步降低，工藝進(jìn)一步簡(jiǎn)化的適于商業(yè)化 生產(chǎn)的合成工藝方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 針對(duì)以上問(wèn)題，本發(fā)明提供一種產(chǎn)率顯著提高、工藝進(jìn)一步簡(jiǎn)化的制備式I化合 物的新的合成工藝方法以及合成其中關(guān)鍵中間體的新工藝方法。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種制備式I化合物的方法，
[0019]
[0020] 其中，X為C，Y為N;
[0021] R1選自H或氨基；R2選自H、氨基或-(CH2)nNHR8，其中，n= 1-3,RAH或C1-2的 烷基；R3選自H或C1-2烷基；R4、R5、R6分別獨(dú)立選自鹵素、C1-2的烷基或鹵素取代烷基；R7 選自H或鹵素；
[0022] 或者，R2、私與其相連的碳原子共同構(gòu)成被C1-3的烷基取代的或非取代的含1個(gè) N的五元或六元環(huán)，
[0023] 其中，所述方法包括在極性有機(jī)溶劑中，使式II化合物在Cs2CO3的存在下與式III 化合物反應(yīng)得到式I化合物的步驟：
[0025] 根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，基于式II化合物的化學(xué)當(dāng)量，式III化合物的加入量為 L2~L5當(dāng)量；Cs2CO3的加入量為L(zhǎng)5~3當(dāng)量。
[0026] 所述極性有機(jī)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可?？闪信e的有： DMSO、DMF等。
[0027] 所述反應(yīng)優(yōu)選在IKTC~120°C，最優(yōu)選在115°C的溫度下進(jìn)行。
[0028] 優(yōu)選地，式I中R1SH5R2選自氨基或-(CH2)nNHR8;或者，R2、R3與其相連的碳原子 共同構(gòu)成被C1-3的烷基取代的或非取代的含1個(gè)N的五元或六元環(huán)；R4、R5、R6相同，為F、 Cl或Br;和R7為H。
[0029] 更優(yōu)選地，所述式I化合物為如下式KDR6、V01、V3、V4、V5或V6的化合物：
[0030]
[0032] 在常規(guī)的反應(yīng)路線設(shè)計(jì)中，通常會(huì)考慮先對(duì)式III中私和/或1?3中的氨基進(jìn)行保 護(hù)后再與式II化合物進(jìn)行成醚反應(yīng)，然后在酸性條件下脫保護(hù)而得到最終式I化合物。例 如在中國(guó)專利申請(qǐng)No. 201410125752. 0中的實(shí)施例中均采用這種合成路線。然而這兩步反 應(yīng)的總收率僅為約10%左右，使式I化合物無(wú)法大量商業(yè)化合成。
[0033] 經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不對(duì)式III化合物中的氨基進(jìn)行保護(hù)，在一定條件下 直接使式III化合物與式II化合物反應(yīng)，出乎意料地將收率提高到約50%。而且在放大反 應(yīng)中，該方法也取得了同樣的成功。本發(fā)明的方法大大提高了收率，合成方法更加簡(jiǎn)單，成 本也大大降低，使式I化合物的商業(yè)化合成成為可能。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種制備中間體式II化合物的方法，所述方法包括 以下步驟：
[0035] (1)使化合物19與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)得到化合物21 ;
[0036] (2)通過(guò)滴加三溴化硼使化合物21脫甲醚得到化合物9;和
[0037] (3)和使化合物9與式IV化合物在HATU(2- (7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四 甲基脈六氣磷酸酯，（1_[Bis(dimethylamino)methylene] -1H-1, 2, 3-triazolo[4, 5_b] pyridinium3-oxidhexafluorophosphate))存在下反應(yīng)得到式II化合物，
[0039] 其中，心、馬、1?6分別獨(dú)立選自鹵素、(：1-2的烷基或鹵素取代烷基；1? 7選自11或鹵素。
[0040]優(yōu)選地，R4、R5、R6相同，為F、Cl或Br;R7 為H。
[0041] 步驟（1)中的有機(jī)金屬試劑可為格氏試劑；鋰試劑，例如烷基鋰，如正丁基鋰等； 氰化鋅等。優(yōu)選地，步驟（1)在鈀催化劑的存在下，鋅粉和氰化鋅進(jìn)行格氏反應(yīng)，或者以正 丁基鋰為鋰試劑并通入二氧化碳?xì)膺M(jìn)行羧化反應(yīng)。其中鈀催化劑可為 ：？(12(此&)3等，其用 量以化合物19的量計(jì)為0. 001-0. 1當(dāng)量，優(yōu)選為約0. 005當(dāng)量在制備VOl化合物的克級(jí)反 應(yīng)規(guī)模中，轉(zhuǎn)換數(shù)（TON，turnovernumber)從4. 3增長(zhǎng)到200。毫無(wú)疑問(wèn)，通過(guò)優(yōu)化在將 來(lái)的放大生產(chǎn)中可以進(jìn)一步提高TON。
[0042] 在本發(fā)明中，中間體式II化合物的合成采用活性更高的溴代化合物19代替了原 合成路線中的氯代化合物4,使羧化反應(yīng)的產(chǎn)率進(jìn)一步提高，而格氏反應(yīng)中的催化劑用量大 大降低（在合成VOl化合物時(shí)，由原來(lái)的約0. 23當(dāng)量降低至約0. 005當(dāng)量）。因?yàn)榉磻?yīng)中 優(yōu)選的鈀催化劑價(jià)格高昂，因此，這步反應(yīng)的改進(jìn)對(duì)整個(gè)合成工藝的成本降低貢獻(xiàn)巨大。 [0043] 此外，鋰試劑和格氏試劑均可用來(lái)將芳基溴代物轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的芳基羧酸或者芳基 酰胺，因此使用中間體19來(lái)替代中間體4為VOl的合成路線提供了更多的選擇。
[0045] 例如根據(jù)一種實(shí)施方式，化合物19可以與正丁基鋰發(fā)生溴-鋰交換，并與隨后通 入的CO2氣體發(fā)生反應(yīng)生成化合物21。在多次克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)中，反應(yīng)后通過(guò)重結(jié)晶得到 53%收率的純品化合物21。根據(jù)另一種實(shí)施方式，用異氰酸酯代替0) 2與化合物19反應(yīng)則 可生成相應(yīng)的酰胺衍生物化合物24。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，步驟（1)采用格氏試劑在鈀催化劑的存在下，由溴 代化合物19得到相應(yīng)的氰基取代化合物20,再在堿性條件下水解得到羧基取代的化合物 21。在該實(shí)施方式中，化合物20不需通過(guò)色譜柱純化。優(yōu)選地，反應(yīng)粗產(chǎn)物可在石油醚中 打衆(zhòng)，然后過(guò)濾、干燥而純化。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟（2)中，在滴加三溴