一種合成4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體而言涉及4- {4- [ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧 代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的制備方法。
【背景技術】
[0002] 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮化 學式如下：
[0003]
[0004] 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮是 新型抗凝劑利伐沙班的重要中間體之一。利伐沙班（Rivaroxaban)由德國拜耳公司開發(fā)， 是全球第一個可以直接口服的Xa因子抑制劑，用于防治血栓。利伐沙班是一種高度選擇性 的Xa因子直接抑制劑，通過抑制凝血因子Xa從而阻止凝血級聯系統的內在和外在通路，從 而抑制凝血酶血栓的形成。
[0005] 現階段4-{4-[(5S)-5_(氨基甲基）-2_氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎 啉-3-酮的合成路線主要有以下幾種：
[0006] 路線一：中國專利 CN102827154A 中 4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡 唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的合成路線如下：
[0007]
[0008] 上述路線的缺點在于起始物料昂貴難以得到，原料成本高。
[0009] 路線二：利伐沙班原研公司德國拜耳在中國已授權的專利路線中關于 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的合成方法 如下：
[0010]
[0011] 上述路線的缺點在于制備中間體a過程中需要使用到昂貴的鈀金屬，原料成本 高，同時生產上使用氫氣，相對危險性較大。
[0012] 路線三：W02009023233公開了利用嗎啉與對氟硝基為起始原料，制得 4- {4- [ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮，其反應路線 如下：
[0013]
[0014] 上述方法合成路線較長，同樣存在利用昂貴鈀金屬進行催化加氫還原硝基的過 程。
[0015] 路線四：W00147919也描述了化合物4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡 唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的合成方法，路線如下：
[0016]
[0017] 上述路線的缺點在于環(huán)氧化合物原料價格昂貴，反應過程中時間長，能耗大，不適 合工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0018] 為解決上述現有技術中存在的各種問題，本發(fā)明提供一種4-{4-[(5S)-5-(氨基 甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的制備方法。
[0019] 具體而言，本發(fā)明合成4- {4- [ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基] 苯基}嗎啉-3-酮的方法包括以下步驟：
[0020] 1)使式III所示的化合物經環(huán)合反應得到4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮(式IV):
[0021]
[0022] 其中，X為鹵素，優(yōu)選為氯或溴；以及
[0023] 2)使式IV所示的4-(4-氨基苯基）-3_嗎啉酮發(fā)生與環(huán)氧化物開環(huán)、取代、成環(huán) 等一系列反應制得利伐沙班關鍵中間體4-{4-[ (5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑 烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(式VII):
[0024]
[0025] 首先，4-(4-氨基苯基）-3_嗎啉酮與（R)-2_(氯甲基）環(huán)氧乙烷發(fā)生開環(huán)反應制 得中間體V ;中間體V再與鄰苯二甲酰亞胺化鉀發(fā)生取代反應制得中間體VI ;隨后，中間體 VI與Ν，Ν' -羰基二咪唑反應，然后脫去氨基保護，制得利伐沙班關鍵中間體VII。
[0026] 上述步驟1)中，環(huán)合反應通常是在縛酸劑存在的條件下進行的，所述縛酸劑可以 是碳酸鈉和/或碳酸鉀，優(yōu)選為碳酸鉀。
[0027] 上述步驟1)中，環(huán)合反應可以使用相轉移催化劑進行催化，所述相轉移催化劑可 以是四丁基溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫，優(yōu)選為四丁基溴化銨。
[0028] 上述步驟1)中，環(huán)合反應的溫度為-5°C至55°C ;優(yōu)選為(TC至20°C。
[0029] 上述步驟1)中，環(huán)合反應的溶劑可選自下列溶劑中的一種或多種：二氯甲烷、氯 仿、二甲苯、甲苯；優(yōu)選為二氯甲烷。
[0030] 上述步驟1)中，環(huán)合反應的反應時間為2-10小時；優(yōu)選為3-5小時。
[0031] 步驟1)中所述式III所示的化合物可通過以下方法制備得到：在合適的實驗條件 下，以1，4-二氨基苯(式I)和2-(2-鹵代乙氧基）乙酰鹵(式II)為起始原料，加入縛酸劑， 經單取代反應后得到式III所示的化合物，如下所示：
[0032]
[0033] 上述反應式中，所述X基團為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯。
[0034] 上述制備式III化合物的方法中，所述的縛酸劑可為吡啶或4-二甲氨基吡啶 (DMP)，更優(yōu)選為吡啶。
[0035] 上述制備式III化合物的方法中，可采用四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/ 或乙醚等非質子性溶劑作為所述單取代反應的溶劑，更優(yōu)選為四氫呋喃。
[0036] 上述制備式III化合物的方法中，起始原料1，4-二氨基苯(式I)與2-(2-鹵代乙 氧基)乙酰鹵(式II)的摩爾比優(yōu)選為3~30 : 1，更優(yōu)選為5~10 : 1。摩爾比過大會增 加原料成本，摩爾比過小則會導致雙取代副產物增多。
[0037] 上述制備式III化合物的方法中，所述單取代反應的反應溫度為0°C到50°C，更優(yōu) 選為KTC到20°C。
[0038] 進一步的，上述制備式III化合物的方法具體可以是：將1，4-二氨基苯和縛酸劑 溶于反應溶劑中，然后滴加2-(2-鹵代乙氧基）乙酰鹵(式II)溶液進行反應，滴加時間為 1~10小時，更優(yōu)選為2~5小時。
[0039] 上述步驟2)中，式IV所示的4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮首先與（R) -2-(氯甲 基）環(huán)氧乙烷發(fā)生開環(huán)反應制得中間體V，其中4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮與（R)-2-(氯 甲基）環(huán)氧乙烷的摩爾比為1 : 2.0~8.0,優(yōu)選為I : 2.0-~5.0。
[0040] 上述步驟2)中，中間體V與鄰苯二甲酰亞胺化鉀進一步反應制得中間體VI，中間 體V與鄰苯二甲酰亞胺化鉀的摩爾比為1 : 1.0~2.0,優(yōu)選為1 : 1.3~1.5。
[0041] 上述步驟2)中，中間體VI與N，N' -羰基二咪唑反應，然后脫去氨基保護，制得中 間體VII，中間體VI與N，Ν'-羰基二咪唑的摩爾比為1 : 2.0~8.0,優(yōu)選為1 : 3.0~ 5. 0〇
[0042] 本發(fā)明與現有技術相比具有以下優(yōu)勢：
[0043] 1.本發(fā)明首先提供了一種新的中間體N-(4_氨基苯基）-2-(2-鹵代乙氧基）乙酰 胺(式III)及其制備方法。
[0044] 所述中間體N-(4_氨基苯基）-2-(2-鹵代乙氧基）乙酰胺(式III)為本發(fā)明首次 得到的，其制備方法是一種使化合物1，4-二氨基苯(式I)和化合物2-(2-鹵代乙氧基）乙 酰鹵(式II)為起始原料，加入縛酸劑經單取代后得到式III所示化合物的新方法。所述的 制備方法操作簡便，并且所得產物純度好，收率高，可以高達85%左右，本發(fā)明優(yōu)選方案收 率更是可以高達90%以上，適合工業(yè)化大生產。
[0045] 2.本發(fā)明其次提供了一種制備4-(4-氨基苯基）-3_嗎啉酮的新方法。
[0046] 該方法經過中間體N-(4_氨基苯基）-2-(2-鹵代乙氧基）乙酰胺(式III)制備 4_ (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮，所制得的4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的純度好，收率高，可高 達87%左右，特別是本發(fā)明的優(yōu)選的技術方案的純度可高達在90%以上；并且在制備過程避 免了使用昂貴的金屬鈀進行硝基還原，操作簡便，適合工業(yè)化生產。
[0047] 3.本發(fā)明還提供了一種制備4-{4-[(5S)-5_(氨基甲基）-2_氧代-1，3-惡唑 烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮（中間體VII)的新方法。
[0048] 該方法中間體4-(4-氨基苯基）-3_嗎啉酮(式IV)與（R)-2-(氯甲基）環(huán)氧乙烷 發(fā)生開環(huán)反應制得中間體V，中間體V再與鄰苯二甲酰亞胺化鉀反應制得中間體VI，中間體 VI與Ν，Ν'-羰基二咪唑反應，然后脫去氨基保護，制得利伐沙班關鍵中間體VII。所述方法 制得的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的純 度好，收率高，從中間體ΠΙ至中間體VII的摩爾總收率可高達61%左右；并且在制備過程 避免了使用昂貴的金屬鈀進行硝基還原，操作簡便，適合工業(yè)化生產。
[0049] 4.本發(fā)明最后提供了一種制備利伐沙班的新方法。
[0050] 上述中間體VII與2-氯甲酰-5-氯噻吩進行取代反應，制得利伐沙班：
[0051]
[0052] 基于本發(fā)明方法，最終制得的利伐沙班的純度好；并且本發(fā)明在制備過程避免了 使用昂貴的金屬鈀進行硝基還原，操作簡便，適合工業(yè)化生產。
[0053] 5.本發(fā)明制備利伐沙班路線短，收率高，污染小，制備過程避免了使用昂貴的金屬 鈀進行硝基還原，適合工業(yè)化生產。
[005