殺生物化合物及其使用方法
【專利說明】殺生物化合物及其使用方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及生物殺傷劑領(lǐng)域，特別地涉及具有殺生物活性的N-鹵胺的陽離子類 似物。本發(fā)明的N-鹵胺陽離子類似物包含兩種一起共價(jià)鍵接于單一分子中的殺生物活性 基團(tuán)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含N-鹵胺陽離子類似物的組合物以及使用這些化合物和組合 物作為殺生物劑的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 對殺生物化合物持續(xù)進(jìn)行研宄以致力于在各種健康和工業(yè)應(yīng)用中遏制和控制傳 染性病原體的擴(kuò)散。為此，已開發(fā)了以溶液形式使用并將殺生物活性引入材料和涂層中的 廣譜生物殺傷劑。已研宄的兩個主要類別的化合物為季銨化合物（QAC)和N-鹵胺。
[0004]N-鹵胺是其中氮上化學(xué)鍵接有氧化性鹵素的無機(jī)和有機(jī)化合物。所述氮-鹵鍵 通過胺、亞胺、酰胺或酰亞胺與鹵素、次鹵酸或次氯酸鹽的反應(yīng)形成。這些N-鹵胺化合物的 病原性微生物滅活機(jī)理是通過直接接觸。例如，N-氯胺的細(xì)菌殺滅通過兩種機(jī)理進(jìn)行。一 種機(jī)理基于釋放出游離氯，另一種機(jī)理基于氯直接傳遞至生物受體。氯可由極性N-C1鍵傳 遞至水，從而產(chǎn)生呈+1價(jià)氧化態(tài)的作為次氯酸或次氯酸根陰離子的氯。在第二種作用模式 中，氯直接傳遞至生物受體，從而形成更熱力學(xué)穩(wěn)定的物質(zhì)。通過使用模型研宄以探索一種 典型的N-氯胺的殺菌機(jī)理，已得出如下結(jié)論：3_氯-4, 4-二甲基-2-5惡1唑烷酮對金黃色 葡萄球菌（S.aureus)的殺菌作用實(shí)際上是整個N-氯胺分子（而非有限量的離解游離氯） 與所述細(xì)菌相互作用的結(jié)果（Worley等，AppEnvironMicrobiol54(1988)2583-5)。因 此，據(jù)信N-氯胺的主要?dú)⑸餀C(jī)理是通過氯傳遞。一旦鹵素耗盡，則N-鹵胺具有再生能力。 還研宄了N-鹵胺結(jié)構(gòu)部分與不溶性聚合物的共價(jià)連接以制備殺生物材料和涂料。
[0005] 季銨陽離子（也稱為季銨鹽、季銨化合物或"季化物"）是其中氮原子上連接有4 個有機(jī)基團(tuán)從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)NR4+的帶正電荷離子（陽離子）的銨化合物，其中R為烷基。季 銨化合物，特別是包含至少一個具有C8-C18鏈長的R基團(tuán)的季銨化合物已顯示出具有廣譜 抗微生物活性。季銨化合物的殺菌作用不同于N-鹵胺。季銨化合物的作用模式歸因于能 量產(chǎn)生酶的失活、蛋白質(zhì)的變性和細(xì)胞膜的破壞。已發(fā)現(xiàn)季銨化合物具有弱殺生物性。與 N-鹵胺相同，已研宄了季銨官能團(tuán)與聚合物的連接以將這些殺生物化合物用于表面活性應(yīng) 用中。
[0006] 對殺生物性能的需求已導(dǎo)致將N-鹵胺和季銨化合物組合至共聚物中。例如，國際 公開專利申請W02007/120173描述了一種具有無規(guī)連接在聚硅氧烷共聚物主鏈上的側(cè)乙 內(nèi)酰脲基團(tuán)和側(cè)季銨基團(tuán)的共聚物。其描述了通過將特定比例的季銨基團(tuán)連接至聚硅氧烷 主鏈上，典型的水不溶性聚硅氧烷N-鹵胺聚合物具有水溶性。
[0007] 對殺生物性能要求的提高以及現(xiàn)有殺生物化合物的細(xì)菌抗性的提高使得必須持 續(xù)努力以尋找新型和強(qiáng)力生物殺傷劑。
[0008] 出于申請人相信已知信息可能與本發(fā)明相關(guān)的目的，提供了該背景信息。這并非 必然意欲承認(rèn)或者不應(yīng)理解為前文的任何信息構(gòu)成了本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0009] 發(fā)明簡述
[0010] 本發(fā)明的示例性實(shí)施方案涉及殺生物化合物、組合物及其用途。根據(jù)一方面，本發(fā) 明涉及一種具有通式（I)的殺生物化合物：
[0011] N-鹵胺-L-QUAT(I)
[0012] 其中：
[0013] N-齒胺可為環(huán)狀或無環(huán)N-齒胺；
[0014] L為Ci-C；烷基、環(huán)狀芳族或非芳族環(huán)、 醚、酮或任何其他有機(jī)連 接結(jié)構(gòu)，且
[0015] QUAT具有通式（II):
[0016]
[0017] 其中：
[0018] R1和R2各自獨(dú)立地為C「C6烷基；
[0019] L2不存在，為CrQ烷基或
[0020] A為R3、N-鹵胺或-N+R4R5R6;
[0021] R%C「C18 烷基；
[0022] R4和R5各自獨(dú)立地為C「C6烷基；
[0023] 尺6為C「C18烷基或-(CH2)pB;
[0024] B為N-鹵胺；
[0025] n和m各自獨(dú)立地為1-6,且
[0026] p為 1-6，
[0027] 且其中：
[0028] 當(dāng)A為R3時，L2不存在，且
[0029] 當(dāng)A為N-鹵胺或-N+R4R5R6時，L2為C「C6烷基或
[0030] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種具有通式（VI)的化合物：
[0032] 其中：
[0033] L3 為C「C6烷基；
[0034] R31和R32各自獨(dú)立地為CrQ烷基；
[0035] L4不存在，為CfC；烷基或
[0036] E為R4°、-N+R41R42R43或者通式（V)的N-鹵胺，其中通式V為：
[0037]
[0038] 其中：
[0039] R24和R25各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R24和R25-起形成=0;
[0040] R26和R27各自獨(dú)立地為HXi-C；烷基或CrQ烷氧基，或者R26和R27-起形成=0;
[0041] R28和R29各自獨(dú)立地為HXi-C；烷基或CrQ烷氧基，或者R28和R29-起形成=0， 且
[0042] R3° 為鹵素，
[0043] 且其中：
[0044] 當(dāng)R24和R25-起形成=0時，R26和R27各自獨(dú)立地為H、C「C4烷基或C「C4烷氧 基；
[0045] R4。為C「C18烷基；
[0046] R41和R42各自獨(dú)立地為C烷基；
[0047] R43為C「C18烷基或-(CH2)pM;
[0048] M為通式（V)的N-鹵胺；
[0049] n和m各自獨(dú)立地為1-6,且
[0050] p為 1-6，
[0051] R33和R34各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R33和R34-起形成=0;
[0052] R35和R36各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R35和R36-起形成=0;
[0053] R37和R38各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R37和R38-起形成=0， 且
[0054] R39 為鹵素，
[0055] 其中：
[0056] 當(dāng)E為R4°時，L4不存在，且
[0057] 當(dāng)E為通式（V)的N-齒胺或-N+R41R42R43時，L4為C烷基或
且 其中：
[0058] 當(dāng)R33和R34-起形成=0時，R35和R36各自獨(dú)立地為H、Cft；烷基或C「(^烷氧基。
[0059] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有通式I的殺生物化合物的前體，其中各N-鹵胺結(jié) 構(gòu)部分中的各鹵素取代基被氫取代基代替，且其中所述取代基的鹵化獲得了所述殺生物活 性化合物。
[0060] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種包含具有通式I的化合物或其前體的組合物。
[0061] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有通式I的化合物或其前體作為消毒劑的用途。 附圖簡介
[0062] 本發(fā)明的這些和其他特征在參照附圖的下文詳述中變得更顯而易見。
[0063] 圖1為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案在基材（a)PET和（b)棉表面上經(jīng)由"點(diǎn)擊（click) " 反應(yīng)固定疊氮基衍生物的示意圖；
[0064] 圖2為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的（a)PMBAA-接枝-棉（接枝百分率=1. 03% )，（b) 未經(jīng)處理的棉的ATR譜；
[0065] 圖3為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的PMBAA-接枝-棉-ADNS在UV光（365nm)下的可視 化結(jié)果；(a)和（c)為對照試樣，（b)和⑷為"點(diǎn)擊"試樣（照片的放大倍數(shù)：(a，b)40倍， (c，d) 100 倍；和
[0066] 圖4為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的陽離子與N-氯胺之間的提高的殺微生物作用。
[0067] 發(fā)明詳述
[0068] 本發(fā)明涉及具有殺生物活性的N-鹵胺陽離子類似物。本發(fā)明的N-鹵胺陽離子類 似物包含兩種一起共價(jià)鍵接于單一分子中的殺生物活性基團(tuán)。以此方式，本發(fā)明的實(shí)施方 案涉及具有由于兩種殺生物活性基團(tuán)的組合效應(yīng)而顯示出殺生物活性的化合物。
[0069] 所述殺生物活性基團(tuán)包含共價(jià)鍵接在一起的結(jié)構(gòu)陽離子和N-鹵胺結(jié)構(gòu)部分二 者。所述N-鹵胺類似物的陽離子結(jié)構(gòu)部分可包括季銨陽離子。在某些實(shí)施方案中，所述 N-鹵胺結(jié)構(gòu)部分可包括無環(huán)N-鹵胺或環(huán)狀N-鹵胺。在其他示例性實(shí)施方案中，所述N-鹵 胺結(jié)構(gòu)部分為包含通式（I)的環(huán)狀N-鹵胺。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，所述N-鹵胺陽離子類似 物為具有殺生物活性的鹵化乙內(nèi)酰脲的陽離子類似物。
[0070] 在一些實(shí)施方案中，所述類似物的殺生物活性由于共價(jià)鍵接的陽離子結(jié)構(gòu)部分而 提高。在一些實(shí)施方案中，該提高的殺生物活性可為加合的。在其他實(shí)施方案中，所述共價(jià) 鍵接的陽離子結(jié)構(gòu)部分和N-鹵胺結(jié)構(gòu)部分產(chǎn)生了協(xié)同增效的殺生物活性。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述化合物為水溶性的且以溶液形式提供殺生物活性。 在其他實(shí)施方案中，所述化合物可固定至基材上。以此方式，本發(fā)明的化合物提供了應(yīng)用多 樣性。在某些示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可共價(jià)鍵接至基材上以提供共價(jià)固定。
[0072] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，本發(fā)明化合物的殺生物活性是可再生的。根據(jù)一些實(shí)施 方案，所述化合物的殺生物活性來自于與微生物接觸時的鹵素交換反應(yīng)，這導(dǎo)致了鹵素的 消耗。所消耗的鹵素可通過鹵素處理再生。就此而言，本發(fā)明實(shí)施方案的化合物是可再補(bǔ) 充的。
[0073] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含本發(fā)明化合物的組合物。該組合物可包含一種或多種具有 殺生物活性的N-鹵胺陽離子類似物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物可以以溶液形式提 供。
[0074] 本發(fā)明的化合物和組合物可用于各種殺生物處理方法中。在一個實(shí)施方案中，可 將一種或多種化合物用作表面消毒劑。在其他實(shí)施方案中，可將一種或多種化合物用于引 入聚合物中以產(chǎn)生可再生的抗菌涂層或表面。因此，本發(fā)明的一種或多種化合物在接枝至 各種表面或材料之上和之中以提供雙重和可再生的抗菌活性中的用途也處于本發(fā)明的范 圍之內(nèi)。
[0075] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可在較低的活性鹵負(fù)載量下活化， 且可使用稀鹵素處理溶液活化。
[0076] 定義
[0077] 除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域 人員通常理解相同的含義。
[0078] 本文所用的術(shù)語"約"是指與給定值偏離約+/-10%。應(yīng)理解的是，該偏離總是包 括在本文所提供的任何給定值內(nèi)，無論是否明確指出。
[0079] 本文所用的術(shù)語"N-鹵胺"是指包含一個或多個通常由化合物的酰亞胺、酰胺或胺 基團(tuán)的鹵化而形成的氮-鹵共價(jià)鍵的化合物。鹵素的存在賦予所述化合物殺生物性。本文 所指的N-鹵胺包括環(huán)狀和無環(huán)N-鹵胺化合物。
[0080] 術(shù)語"鹵"或"鹵素"本身或者作為其他取代基的一部分具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員通 常理解相同的含義，優(yōu)選指代氯、溴或碘原子。
[0081] 術(shù)語"季銨陽離子"、"季銨化合物"、"季銨鹽"、"QAC"和"季化物"在本發(fā)明通篇中 可互換地使用，且指代其中氮原子上連接有4個有機(jī)基團(tuán)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)NR4+的帶正電荷離子 (陽離子）的銨化合物。
[0082] 本文所用的術(shù)語"生物殺傷劑"意指可殺滅微生物如細(xì)菌、酵母和真菌或使其無害 化的化學(xué)化合物、化學(xué)組合物、化學(xué)配制劑。
[0083] 本文所用的術(shù)語"活性"是指殺生物活性。
[0084] A.陽離子N-鹵胺化合物和前體
[0085] 本發(fā)明的化合物具有通式（I):
[0086] N-鹵胺-L-QUAT(I)
[0087]其中：
[0088] N-齒胺可為環(huán)狀或無環(huán)N-齒胺；
[0089] L為(；_(；烷基、環(huán)狀芳族或非芳族環(huán)、醚、酮或任何其他有機(jī)連 接結(jié)構(gòu)，且
[0090] QUAT具有通式（II):
[0091]
[0092] 其中：
[0093] R1和R2各自獨(dú)立地為C「C6烷基；
[0094] L2不存在，為C「C6烷基或
[0095] A為R3、N-鹵胺或-N+R4R5R6;
[0096] 1?3為C「C18烷基；
[0097] R4和R5各自獨(dú)立地為C「C6烷基；
[0098] 尺6為C「C18烷基或-(CH2)pB;
[0099] B為N-鹵胺；
[0100] n和m各自獨(dú)立地為1-6,且
[0101] p為 1-6，
[0102] 且其中：
[0103] 當(dāng)A為R3時，L2不存在，且
[0104] 當(dāng)A為N-齒胺或-N+R4R5R6時，L2為C「C6烷基或
[0105] 在某些實(shí)施方案中，在通式（I)的化合物中，所述N-鹵胺為無環(huán)N-鹵胺。
[0106] 在某些實(shí)施方案中，在通式（I)的化合物中，各N-鹵胺獨(dú)立地為具有通式（III) 或通式（IV)的環(huán)狀N-鹵胺：
[0107]
[0108] 其中：
[0109] Y為CH或N;
[0110] Z不存在，為012或順23;
[0111] R7為鹵素；
[0112] R8和R9各自獨(dú)立地為H、C「C4烷基或C「C4烷氧基，或者R8和R9-起形成=0 ;
[0113] R1(l和R11各自獨(dú)立地為H、C「C4烷基或C「C4烷氧基，或者R1(1和R11-起形成=0 ; 且
[0114] R12和R13各自獨(dú)立地為H、CfC4烷基或CfC4烷氧基，或者R12和R13-起形成=0 ; 且
[0115] R23為H或鹵素，
[0116] 其中當(dāng)Z不存在且R8和R9-起形成=0時，R12和R13各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基 或(^-(；烷氧基；
[0117]
[0118] 其中：
[0119] D為CH或N;
[0120] R14為鹵素；
[0121] R15和R16各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R15和R16-起形成=0 ;
[0122] R17和R18各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R17和R18-起形成=0;
[0123] R19和R2°各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R19和R2°-起形成=0， 且
[0124] R21和R22各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R21和R22-起形成=0，
[0125] 其中當(dāng)R15和R16-起形成=0時，R17和R18各自獨(dú)立地為H、C烷基或C「(；烷 氧基，且
[0126] 其中當(dāng)R21和R22-起形成=0時，R19和R2°各自獨(dú)立地為H、Cft；烷基或C「(；烷 氧基。
[0127] 在某些實(shí)施方案中，在通式（I)的化合物中，各N-鹵胺為具有通式（IV)的環(huán)狀 N-齒胺。
[0128] 在某些實(shí)施方案中，在通式（I)的化合物中，各N-鹵胺為具有通式（III)的環(huán)狀 N-齒胺。
[0129] 在某些實(shí)施方案中，在通式（I)的化合物中，各N-鹵胺為具有通式（III)的環(huán)狀 N-鹵胺，其中：
[0130]Y為N，且
[0131] Z不存在或?yàn)镹R23。
[0132] 在某些實(shí)施方案中，在通式（I)的化合物中：
[0133] R1和R2各自為-CH3，且
[0134] 各N-鹵胺為具有通式（III)的環(huán)狀N-鹵胺，其中：
[0135] Y為N，且
[0136] Z不存在或?yàn)镹R23。
[0137] 在某些實(shí)施方案中，在其中各N-鹵胺為通式（III)環(huán)狀N-鹵胺的通式⑴化合 物中，各環(huán)狀N-鹵胺具有通式（V):
[0139] 其中：
[0140] R24和R25各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R24和R25-起形成=0;
[0141] R26和R27各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R26和R27-起形成=0;
[0142] R28和R29各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R28和R29-起形成=0， 且
[0143]R3°為鹵素，
[0144]且其中：
[0145] 當(dāng)R24和R25-起形成=0時，R26和R27各自獨(dú)立地為H、Cft；烷基或C廠仏烷氧基。
[0146] 在某些實(shí)施方案中，在其中各N-鹵胺為通式（III)環(huán)狀N-鹵胺的通式⑴化合 物中，各環(huán)狀N-鹵胺具有通式（V):
[0148] 其中：
[0149] R24和R25各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R24和R25-起形成=0;
[0150] R26和R27各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R26和R27-起形成=0;
[0151] R28和R29各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R28和R29-起形成=0， 且
[0152] R3°為鹵素，
[0153] 且其中：
[0154] 當(dāng)R24和R25-起形成=0時，R26和R27各自獨(dú)立地為H、C「C4烷基或C「C4烷氧 基；
[0155] 且在通式I中，L為C「C6烷基。
[0156] 在某些實(shí)施方案中，通式（I)的化合物具有通式（VI):
[0158]其中：
[0159]L3 為C「C6烷基；
[0160] R31和R32各自獨(dú)立地為C「C6烷基；
[0161] L4不存在，為CfC；烷基或
[0162] E為R4°、通式（V)的N-鹵胺或-N+R41R42R43;
[0163] 儼為C「C18烷基；
[0164] R41和R42各自獨(dú)立地為C「C6烷基；
[0165] R43為C「C18烷基或-(CH2)pM;
[0166] M為通式（V)的N-鹵胺；
[0167]n和m各自獨(dú)立地為1-6,且
[0168] p為 1-6，
[0169] R33和R34各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R33和R34-起形成=0;
[0170] R35和R36各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R35和R36-起形成=0;
[0171] R37和R38各自獨(dú)立地為H、CrC4烷基或CrC4烷氧基，或者R37和R38-起形成=0， 且
[0172]R39為鹵素，
[0173]其中：
[0174] 當(dāng)E為R4°時，L4不存在，且
[0175] 當(dāng)E為通式（V)的N-鹵胺或-N+R41R42R43時，L4為C「C6烷基或 且 9 其中：
[0176] 當(dāng)R33和R34-起形成=0時，R35和R36各自獨(dú)立地為H、C「C4烷基或C「C4烷氧 基；
[0177] 在某些實(shí)施方案中，在通式（II)、（III)、（IV)、(V)或（VI)的任一個中，當(dāng)存在時， 各鹵素為-C1或-Br或-1。
[0178] 在某些實(shí)施方案中，在通式（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的任一個中，n和m各 自獨(dú)立地為1-4。
[0179] 在某些實(shí)施方案中，在通式（VI)的化合物中：
[0180] R33和R34各自獨(dú)立地為H或C「C4烷基，或者R33和R34-起形成=0 ;
[0181]