一種地佐辛關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種地佐辛關(guān)鍵中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 地佐辛，學(xué)名（_) - [5R- (5 a，11 a，13S*) ] -13-氨基-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12-八 氫-5-甲基-5, 11-甲撐苯并環(huán)癸烯-3-酚（CAS號(hào)：53648-55-8)，屬于一種典型的阿片生 物堿類鎮(zhèn)痛藥，由阿斯利康（Astrazeneca)公司開(kāi)發(fā)。該類藥物通過(guò)激動(dòng)阿片受體而發(fā)揮 作用。地佐辛鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于噴他佐辛，是κ受體激動(dòng)劑，也是μ受體拮抗劑。地佐辛成癮 性小，適用于治療手術(shù)后中等至劇烈疼痛、內(nèi)臟絞痛及晚期癌癥患者的疼痛。目前，地佐辛 原料和制劑已經(jīng)獲得中國(guó)國(guó)家藥品食品管理局的的批準(zhǔn)上市。由于地佐辛具有良好的耐受 性和安全性，市場(chǎng)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)可度不斷提升，因此它的臨床需求也不斷增大，有望成為市 場(chǎng)前景良好的阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥。目前由于地佐辛的合成步驟較多，操作比較繁瑣，合成 周期較長(zhǎng)，部分反應(yīng)條件苛刻，個(gè)別反應(yīng)的安全性不高，因而原料和制劑的成本都較高，從 而導(dǎo)致患者的用藥成本偏高。為了減少合成步驟，簡(jiǎn)化操作，縮短合成周期，提高工藝的安 全性，降低地佐辛的原料成本，為患者提供質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的產(chǎn)品。我們對(duì)其合成工藝進(jìn)行了深入 探索，設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)了一條地佐辛關(guān)鍵中間體的高效合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種合成路線簡(jiǎn)捷、原料成本低、反應(yīng)條件溫和、可以 產(chǎn)業(yè)化的地佐辛關(guān)鍵中間體V的合成方法。
[0004] 本發(fā)明提供一種地佐辛關(guān)鍵中間體V的制備方法，其合成路線如下：
[0006] 以7-甲氧基-2-萘滿酮為原料，首先在芐位甲基化，再在羰基的鄰位進(jìn)行烷基化， 得到地佐辛關(guān)鍵中間體V。
[0007] 進(jìn)一步的，以化合物I為原料，采用分步合成，首先在芐位甲基化得到化合物Π ; 將所述化合物II分離純化后再加入活化試劑和烷基化試劑，進(jìn)行羰基的單邊烷基化得到化 合物IV a和化合物IV b ;將所述化合物IV a和化合物IV b與雜質(zhì)分離純化后再進(jìn)行羰基另 一邊的烷基化，最終得到地佐辛關(guān)鍵中間體V。
[0008] 進(jìn)一步的，以化合物I為原料，采用兩步合成，首先在芐位甲基化得到化合物II ; 將所述化合物II分離純化后，加入活化試劑和烷基化試劑，不需分離純化得到羰基的單邊 烷基化化合物IV a和化合物IV b，直接將化合物II轉(zhuǎn)化為羰基兩邊都烷基化的地佐辛關(guān)鍵 中間體V。
[0009] 進(jìn)一步的，以化合物I為原料，采用兩步合成，首先在芐位甲基化得到化合物II， 不進(jìn)行分離純化，直接加入活化試劑和烷基化試劑，得到羰基的單邊烷基化化合物IV a和 化合物IV b ;將所述化合物IV a和化合物IV b與雜質(zhì)分離純化后再進(jìn)行羰基另一邊的烷基 化，得到地佐辛關(guān)鍵中間體V。
[0010] 進(jìn)一步的，以化合物I為原料，采用一鍋法，首先在芐位甲基化得到化合物II，不 進(jìn)行分離純化，加入活化試劑和烷基化試劑直接在化合物II羰基的兩邊進(jìn)行烷基化，一步 得到地佐辛關(guān)鍵中間體V。
[0011] 進(jìn)一步的，所述甲基化試劑包括甲醇（MeOH)、碘甲烷（MeI)、溴甲烷（MeBr)、硫酸 二甲酯中的一種或多種。
[0012] 進(jìn)一步的，所述甲基化的活化試劑包括咪唑、吡咯、吡啶、哌啶、嗎啉、三乙胺、 DIPEA (二異丙基乙基胺）、Ag20、DMAP(4-二甲氨基吡啶）、K2C03、Cs 2C03、NaOH、KOH、LiOH、 NaH、KH、NaOR、KOtBu (叔丁醇鉀）、NaOtBu (叔丁醇鈉）和LDA (二異丙基氨基鋰）中的一種 或多種；所述NaOR中R為烷基。
[0013] 進(jìn)一步的，各步反應(yīng)所用的溶劑包括水（H20)、四氫呋喃（THF)、二氯甲烷 (CH 2Cl2)、三氯甲烷（CHCl3)、乙酸乙酯（EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙 酰胺（DMA)、吡啶、二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷（ClCH 2CH2Cl)、1，1-二氯乙烷（Cl2CH2CH 3)、苯、甲 苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、甲基異丁基醚、乙醚、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種。
[0014] 進(jìn)一步的，所述烷基化試劑為末端均含有離去基團(tuán)的含有五個(gè)碳原子的化合物 III，LG(leaving group，離去基團(tuán)）包括1、1^、(]1、苯磺酸醋、對(duì)甲苯磺酸醋和甲磺酸醋中的 一種或者兩種。
[0015] 進(jìn)一步的，所述甲基化反應(yīng)的溫度為-20 °C~75 °C ;所述烷基化反應(yīng)的溫度 為-2(TC ~13(TC。
[0016] 進(jìn)一步的，將所述甲基化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為羰基單邊烷基化產(chǎn)物IV a、IVb和羰基雙邊 烷基化產(chǎn)物地佐辛中間體V所使用的活化試劑包括咪唑、吡咯、吡啶、嗎啉、哌啶、吲哚、喹 啉、氨水、三乙胺、DIPEA(二異丙基乙基胺）、RNH 2、DMAP(4-二甲氨基吡啶）、K2C03、Na2C0 3、 Cs2C03、NaH、KH、NaOH、KOH、LiOH、Ca (OH) 2、NaOR、KOtBu (叔丁醇鉀）、NaOtBu (叔丁醇鈉）、 BuLi ( 丁基鋰）、tBuLi (叔丁基鋰）、KHMDS (六甲基二硅胺基鉀）、LHMDS (六甲基二硅胺基 鋰）和LDA (二異丙基氨基鋰）中的一種或者多種；所述RNH2* R為烷基；所述NaOR中R 也為烷基。
[0017] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明的地佐辛關(guān)鍵中間體的制備方法，合成路線簡(jiǎn)捷、 步驟少，產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)單，大大縮短了合成周期；反應(yīng)條件溫和，提高了工藝的安全性；原 料成本低；便于產(chǎn)業(yè)化。由于地佐辛的合成步驟較長(zhǎng)，且含有幾個(gè)手性中心，原料的成本比 較高，分?jǐn)偟街苿┑某杀疽蚕鄬?duì)比較高。此外，由于地佐辛制劑已過(guò)新藥監(jiān)測(cè)期，已經(jīng)有多 家公司開(kāi)始地佐辛的仿制，未來(lái)對(duì)地佐辛原料的需求量也會(huì)隨之加大。此發(fā)明所涉及的簡(jiǎn) 捷合成方法在很大程度上降低制劑的成本，進(jìn)而降低患者的用量成本，也會(huì)在一定程度上 減少國(guó)家的社保開(kāi)支，產(chǎn)生一定的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下文將結(jié)合具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)注意的是，下述實(shí)施例中描述的技 術(shù)特征或者技術(shù)特征的組合不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是孤立的，它們可以被相互組合從而達(dá)到更好的 技術(shù)效果。
[0019] 本發(fā)明的地佐辛關(guān)鍵中間體V的制備方法，其合成路線如下：
[00201
[0021] 以7-甲氧基-2-萘滿酮為原料，首先在芐位甲基化，再在羰基的鄰位進(jìn)行烷基化， 得到關(guān)鍵中間體V。
[0022] 實(shí)施例1、制備甲基化產(chǎn)物II
[0023] 將7-甲氧基-2-萘滿酮I (17. 6g，0.1 Omol)溶于30ml二氯甲烷中，將反應(yīng)體系 冷卻到0°C，向反應(yīng)體系中分批加入N，N-二異丙基乙基胺（13. 6ml，0.1mol)，在此溫度下， 慢慢往里面滴加冷卻過(guò)的碘甲烷（6. 22ml，0.1mol)，滴加時(shí)間超過(guò)20分鐘。滴加完畢后自 然升溫到室溫，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，TLC點(diǎn)板，原料點(diǎn)基本消失。然后用飽和氯化銨溶液 調(diào)pH值為中性，接著用EtOAc進(jìn)行三次萃取，每次用25ml。合并后的有機(jī)相用飽和氯化鈉 洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析純化得到16. 2g甲基化產(chǎn)物II，收率85%。
[0024] 實(shí)施例2、制備羰基單邊烷基化產(chǎn)物IV a和IV b
[0025] 將甲基化產(chǎn)物II (15. 2g，80mmol)溶于35ml四氫呋喃（THF)中，將反應(yīng)體系冷卻 到〇°C，向反應(yīng)體系中慢慢加入Et3N(22. 2ml，0. 16mol)，在此溫度下攪拌30分鐘。然后升溫 到室溫，在此溫度下向反應(yīng)體系中加入二溴戊烷III (12. 2ml，88mmol)，再升溫到40~45°C， 保持此溫度反應(yīng)12小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)，甲基化原料基本消失后，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值 為中性，然后用90ml的乙酸乙酯分三次萃取。合并后的有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，硫酸鈉 干燥，減壓濃縮，過(guò)柱得羰基單邊烷基化產(chǎn)物IV a和IV b。合并質(zhì)量為22. 4g，合并收率為 83%〇
[0026] 實(shí)施例3、制備目標(biāo)化合物-地佐辛關(guān)鍵中間體V
[0027] 將實(shí)施例2中得到的羰基單邊烷基化的產(chǎn)物IV a和IVb (23. 7g，70mmol)溶于30ml 干燥的DMF中，在冰浴冷卻下向其中分批加入氫化鈉（3. 36g，70mmol，50%純度）。加完之 后，將反應(yīng)體系溫度緩慢升溫到90~100°C，攪拌反應(yīng)8小時(shí)。減壓濃縮蒸去DMF至無(wú)液體 滴出。冷卻至室溫后用