蔗糖硫酸酯銅類化合物及其制作方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥品技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及蔗糖硫酸酯銅類化合物及其制作方法和用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 銅離子作為抗菌劑已有悠久的歷史，銅的抗菌作用主要基于下面的機(jī)理，一是通 過電場(chǎng)吸附作用殺菌，幾乎所有細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜都帶有負(fù)電荷，而金屬離子帶有正 電荷，由于異性電荷相吸，約束了細(xì)菌的活動(dòng)，使細(xì)菌的生存微環(huán)境紊亂失調(diào)，抑制其呼吸， 最終導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)生"接觸死亡"；二是與細(xì)菌接觸的銅離子會(huì)穿透細(xì)胞壁進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并與 疏基反應(yīng)，使蛋白質(zhì)凝固，破壞細(xì)胞合成酶的活性，使細(xì)胞喪失分裂繁殖能力而死亡；三是 銅離子破壞細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的酶系統(tǒng)，造成微生物固有成分破壞或產(chǎn)生功能障礙，影響細(xì)菌正 常的新陳代謝，從而使細(xì)菌死亡；四是通過催化作用殺菌。目前很多材料中都通過加入銅離 子的方式達(dá)到殺菌的目的。
[0003] 蔗糖是一種綠色、無毒、可再生的資源。蔗糖八硫酸酯與金屬鋁形成的堿式鋁鹽在 臨床上已廣泛應(yīng)用于治療腸-胃潰瘍上。此化合物在胃中離解為氫氧化鋁和硫酸蔗糖復(fù)合 物，前者有抗酸作用，后者與病灶表面帶正電荷蛋白質(zhì)結(jié)合形成保護(hù)膜，牢固地粘附于上皮 細(xì)胞和潰瘍基底部，防止胃酸和消化酶的侵蝕。
[0004] 現(xiàn)有的治療燒傷創(chuàng)傷及其他外傷感染的抗菌藥主要有抗生素類和磺胺類。長(zhǎng)期大 面積地使用抗生素類抗菌藥，會(huì)產(chǎn)生全身性的毒副作用，如長(zhǎng)期外用慶大霉素，會(huì)產(chǎn)生耳毒 性和腎毒性；另一方面還會(huì)誘發(fā)耐藥菌株，不僅造成日后使用此類抗菌藥無效，還會(huì)給臨床 治療造成新的困擾?；前奉愃帉?gòu)V譜抗菌藥，但由于目前許多臨床常見病原菌對(duì)該類藥物 具有耐藥性，故僅用于敏感細(xì)菌及其他敏感病原微生物所致的感染。因此，為了能在臨床上 有效且安全地治療燒傷創(chuàng)傷及其他外傷感染，仍需一種既能有效殺滅細(xì)菌，抑制細(xì)菌感染， 又能對(duì)被感染皮膚起到修復(fù)作用的新穎化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 作為各種廣泛且細(xì)致的研宄和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在治療燒 傷創(chuàng)傷及其他外傷感染的抗菌藥中含有特定的蔗糖硫酸酯銅類化合物時(shí)，所述化合物有助 于提高外傷感染后的皮膚的抗菌性能。基于這種發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一類具有藥用價(jià)值的蔗糖硫酸酯銅化合物和含有蔗糖硫 酸酯銅類化合物的藥物組合物，以及它們的制備方法和用途，以便為人類治療燒傷創(chuàng)傷及 其他外傷感染提供更多的藥物選擇途徑。
[0007] 本發(fā)明的還一個(gè)目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的 優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0009] 蔗糖硫酸酯銅類化合物，其結(jié)構(gòu)式為（I):
[0010]
[0011] 其中，R表示1/2CU或H，所述蔗糖硫酸酯銅類化合物中1/2CU的個(gè)數(shù)大于1。Cu2+ 的化合價(jià)為正二價(jià)，一個(gè)Cu 2+會(huì)與兩個(gè)H +進(jìn)行離子交換，才能達(dá)到電荷的平衡，蔗糖硫酸酯 銅類化合物取代基較大，如果一個(gè)Cu2+與分子內(nèi)的兩個(gè)硫酸酯基相結(jié)合，空間位阻較大，不 容易發(fā)生，因而蔗糖硫酸酯銅類化合物會(huì)進(jìn)行分子間結(jié)合，一個(gè)Cu 2+會(huì)與兩個(gè)分子上的H + 進(jìn)行離子交換，從而一個(gè)蔗糖硫酸酯銅類化合物的分子只占1/2的Cu2+。
[0012] 蔗糖硫酸酯銅類化合物的制作方法，包括以下步驟：
[0013] 步驟一、將蔗糖硫酸酯鈉水溶液和雙蒸水依次通過第一強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂洗 脫，合并洗脫液，得到蔗糖硫酸酯的水溶液，蔗糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)式（II)如下；
[0014]
[0015] 步驟二、將步驟一中得到的蔗糖硫酸酯的水溶液和雙蒸水依次通過吸附有Cu2+的 第二弱酸型陽離子交換樹脂洗脫，合并洗脫液，得到蔗糖硫酸酯銅類化合物的水溶液。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的蔗糖硫酸酯銅類化合物的制作方法中，所述吸附有Cu2+的第二 弱酸型陽離子交換樹脂經(jīng)過預(yù)處理步驟：
[0017] 將重量份數(shù)為7. 7-8. 2份的&^04溶于雙蒸水后通過第二弱酸型陽離子交換樹 月旨，然后用蒸餾水將所述第二弱酸型陽離子交換樹脂沖洗至無游離的Cu 2+，即得所述吸附有 Cu2+的第二弱酸型陽離子交換樹脂。
[0018] 優(yōu)選的是，所述的蔗糖硫酸酯銅類化合物的制作方法中，還包括：將步驟二中得到 的蔗糖硫酸酯銅類化合物的水溶液除雜制備所述蔗糖硫酸酯銅類化合物。
[0019] 優(yōu)選的是，所述的蔗糖硫酸酯銅類化合物的制作方法中，除雜制備所述蔗糖硫酸 酯銅類化合物，包括以下步驟：
[0020] 步驟a、將重量份數(shù)為500-550份的無水乙醇加入步驟二中得到的蔗糖硫酸酯銅 類化合物的水溶液中，靜置0. 5-1. Oh至固體完全析出，離心分離得到蔗糖硫酸酯銅類化合 物固體；
[0021] 步驟b、將步驟a中得到的蔗糖硫酸酯銅類化合物固體用重量份數(shù)為10-15份的丙 酮洗滌兩次，干燥后，得到蔗糖硫酸酯銅類化合物。
[0022] 優(yōu)選的是，所述的蔗糖硫酸酯銅類化合物的制作方法中，所述步驟一中蔗糖硫酸 酯鈉水溶液的制備方法為：
[0023] 取重量份數(shù)為2. 0-2. 2份的蔗糖硫酸酯鈉溶于重量份數(shù)為30-35份的雙蒸水中， 即得所述蔗糖硫酸酯鈉水溶液。
[0024] 優(yōu)選的是，所述的蔗糖硫酸酯銅類化合物的制作方法中，所述第一強(qiáng)酸型陽離子 交換樹脂為IR-120H離子交換樹脂。
[0025] 優(yōu)選的是，所述的蔗糖硫酸酯銅類化合物的制作方法中，所述第二弱酸型陽離子 交換樹脂為IRC-50離子交換樹脂。
[0026] 用于治療燒傷創(chuàng)傷及其他外傷感染的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效 量的所述的蔗糖硫酸酯銅類化合物和藥物上可接受的載體。
[0027] 蔗糖硫酸酯銅類化合物在制備治療燒傷創(chuàng)傷及其他外傷感染的藥物中的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明將銅離子與蔗糖硫酸酯相結(jié)合，充分利用銅離子的強(qiáng)殺菌能力和蔗糖酯對(duì) 人體皮膚損傷的修復(fù)作用，制備了蔗糖硫酸酯銅類化合物。該化合物的抑菌實(shí)驗(yàn)，及該化合 物的藥物組合物在治療大鼠皮膚創(chuàng)傷燒傷感染的活性實(shí)驗(yàn)中表明，該化合物具有高效、廣 譜的抗菌活性，該化合物的藥物組合物具有高效的抗菌消炎及促進(jìn)創(chuàng)傷燒傷愈合的活性。
[0029] 本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對(duì)本 發(fā)明的研宄和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【附圖說明】
[0030] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例4蔗糖硫酸酯銅化合物的紅外光譜圖；
[0031] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例4蔗糖硫酸酯銅化合物的紫外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 蔗糖硫酸酯銅化合物，其結(jié)構(gòu)式為（I):
[0035]
[0036] 其中，R 表示 1/2CU。
[0037] 蔗糖硫酸酯銅化合物的制作方法，包括以下步驟：
[0038] 步驟一、將蔗糖硫酸酯鈉水溶液和雙蒸水依次通過第一強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂洗 脫，合并洗脫液，得到蔗糖硫酸酯的水溶液，蔗糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)式（II)如下；
[0039]
[0040] 步驟二、將步驟一中得到的蔗糖硫酸酯的水溶液和雙蒸水依次通過吸附有Cu2+的 第二弱酸型陽離子交換樹脂洗脫，合并洗脫液，得到蔗糖硫酸酯銅化合物的水溶液。
[0041] 所述的蔗糖硫酸酯銅化合物的制作方法中，所述吸附有Cu2+的第二弱酸型陽離子 交換樹脂經(jīng)過預(yù)處理步驟：
[0042] 將重量份數(shù)為7. 7份的CuSO4溶于雙蒸水后通過第二弱酸型陽離子交換樹脂，然 后用蒸餾水將所述第二弱酸型陽離子交換樹脂沖洗至無游離的Cu 2+，即得所述吸附有Cu2+ 的第二弱酸型陽離子交換樹脂。在用蒸餾水沖洗過程中，不斷收集剛出來的洗脫液，加入氫 氧化鈉溶液，沒有藍(lán)色沉淀生成，說明無游離的Cu 2+。
[0043] 所述的蔗糖硫酸酯銅化合物的制作方法中，還包括：將步驟二中得到的蔗糖硫酸 酯銅化合物的水溶液除雜制備所述蔗糖硫酸酯銅化合物。
[0044] 所述的蔗糖硫酸酯銅化合物的制作方法中，除雜制備所述蔗糖硫酸酯銅化合物， 包括以下步驟：
[0045] 步驟a、將重量份數(shù)為500份的無水乙醇加入步驟二中得到的蔗糖硫酸酯銅化合 物的水溶液中，靜置〇. 5h至固體完全析出，離心分離得到蔗糖硫酸酯銅化合物固體；蔗糖 硫酸酯銅化合物難溶于有機(jī)溶劑，水和無水乙醇混溶，加入較多量的無水乙醇會(huì)降低溶液 中水的比例，使蔗糖硫酸酯銅化合物析出，這時(shí)的混合溶液是渾濁的，沉降緩慢，進(jìn)行離心 分離后可分離出蔗糖硫酸酯銅化合物固體。
[0046] 步驟b、將步驟a中得到的蔗糖硫酸酯銅化合物固體用重量份數(shù)為10份的丙酮洗 滌兩次，干燥后，得到蔗糖硫酸酯銅化合物。用丙酮可以除掉殘留的醇水混合物，丙酮揮發(fā) 后，可以得到干燥的蔗糖硫酸酯銅化合物。
[0047] 所述的蔗糖硫酸酯銅化合物的制作方法中，所述步驟一中蔗糖硫酸酯鈉水溶液的 制備方法為：
[0048] 取重量份數(shù)為2. 0份的蔗糖硫酸酯鈉溶于重量份數(shù)為30份的雙蒸水中，即得所述 蔗糖硫酸酯鈉水溶液。
[0049] 所述的蔗糖硫酸酯銅化合物的制作方法中，所述第一強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂為 IR-120H離子交換樹脂。
[0050] 所述的蔗糖硫酸酯銅化合物的制作方法中，所述第二弱酸型陽離子交換樹脂為 IRC-50離子交換樹脂。
[0051] 用于治療燒傷創(chuàng)傷及其他外傷感染的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效 量的所述的蔗糖硫酸酯銅化合物和藥物上可接受的載體。
[0052] 藥物上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如：稀釋劑、賦形劑如水 等；填充劑如淀粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮等；潤(rùn) 濕劑如甘油，白凡士林，液狀石蠟等；乳化劑如單