新的苯并氮雜衍生物及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為藥品有用的新的苯并氮雜衍生物及其醫(yī)藥用途。該化合物作為V2 受體激動藥而具有各種醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 精氨酸加壓素在下丘腦進(jìn)行生物合成，為由下垂體后葉分泌的9個氨基酸構(gòu)成的 肽。精氨酸加壓素的受體被分類為Via、Vlb和V2這3種亞型，Vla受體存在于肝臟、肌肉 組織血管細(xì)胞、血小板、末梢組織以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Vlb受體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并 且V2受體存在于腎集合管細(xì)胞中。精氨酸加壓素若與V2受體結(jié)合，則促進(jìn)腎集合管中的 水的再吸收，使尿量減少。因此，若精氨酸加壓素不足，則呈現(xiàn)多尿癥狀，作為由其所致的疾 病，可以舉出中樞性尿崩癥、小兒夜尿癥、夜間尿頻、膀胱過度活動癥等。因此，V2受體激動 藥作為這些疾病的預(yù)防或治療劑是有用的。另外，V2受體激動藥具有釋放血液第VIII因 子和血管性血友病因子的作用，因此可以進(jìn)行出血性疾?。ㄑ巡　⒀苄匝巡〉龋┑闹?療。
[0003] 以往，作為V2受體激動藥，在中樞性尿崩癥、夜尿癥的治療中使用作為肽的去氨 加壓素（將精氨酸加壓素的1位半胱氨酸去氨基、將8位精氨酸轉(zhuǎn)換為d型的物質(zhì)）。但 是，去氨加壓素的口服劑的生物學(xué)利用率非常低，為了獲得效果而需要高用量。另外，去氨 加壓素制劑昂貴，并且有可能發(fā)生因個體間吸收的差異所引起的副作用，在安全上未必能 夠令人滿意。因此，希望開發(fā)出一種生物學(xué)利用率高、吸收差異小的藥物。
[0004] 另一方面，基于細(xì)胞色素 P-450(CYP)的代謝反應(yīng)在藥物從體內(nèi)消失方面發(fā)揮主 要的作用，據(jù)認(rèn)為，被相同分子種的CYP所代謝的藥物若在其代謝酶上競爭，則會受到某些 代謝抑制。CYP若被抑制，則有時會關(guān)系到藥物在血中以及組織內(nèi)的濃度的變動、治療效果 的變化、以及嚴(yán)重的副作用的顯現(xiàn)。因此，希望開發(fā)出一種對CYP的親和性低、對酶抑制的 可能性小的藥物。
[0005] 至此，作為具有加壓素受體激動作用的化合物，報道了苯并雜環(huán)衍生物（專利文 獻(xiàn)1~3)、苯并氮雜衍生物（專利文獻(xiàn)4~5)、酰胺衍生物（專利文獻(xiàn)6)、苯并二氮雜衍生 物（專利文獻(xiàn)7)，作為具有加壓素受體拮抗作用的化合物，報道了取代螺環(huán)苯并氮雜衍生 物（專利文獻(xiàn)8)，這些化合物與在苯并氮雜的4位碳上具有羰基的本申請發(fā)明的化合物在 結(jié)構(gòu)上是不同的。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1 :國際公開第95/34540號公報
[0009] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開平09-221476
[0010] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開2000-351768號公報
[0011] 專利文獻(xiàn)4 :國際公開第97/22591號公報
[0012] 專利文獻(xiàn)5 :日本特開平11-60488
[0013] 專利文獻(xiàn)6 :日本特開平11-1456
[0014] 專利文獻(xiàn)7 :國際公開第2006/104008號公報
[0015] 專利文獻(xiàn)8 :國際公開第2005/37795號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 發(fā)明所要解決的課題
[0017] 本發(fā)明的課題在于提供一種具有V2受體激動作用的化合物，以及提供一種基于 V2受體激動作用的中樞性尿崩癥、夜尿癥、夜間尿頻、膀胱過度活動癥、血友病或者血管性 血友病的預(yù)防或治療劑。
[0018] 解決課題的手段
[0019] 本發(fā)明人鑒于上述方面認(rèn)為：作為解決上述課題的手段，有效的是具有新的基本 結(jié)構(gòu)的化合物，并針對新的V2受體激動藥的開發(fā)進(jìn)行了反復(fù)深入研宄。其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了由 下述通式（I)表示的化合物及其鹽具有非常優(yōu)異的V2受體激動作用，從而完成了本發(fā)明。
[0020] 即，根據(jù)本發(fā)明，提供一種由通式（I)表示的化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽：
[0021] [化 1]
[0022]
[0023] [式中，R1表示羥基、低級烷氧基、或下式：
[0024] [化 2]
[0025]
[0026] (式中，A不存在，或者表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子 或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可以帶有低級烷基取代的芳香族雜環(huán)基、可以帶有氧基 取代的非芳香族雜環(huán)基、或者可以帶有低級烷基取代的氨基甲酰基）；R 2表示氫原子或低級 烷基；R3表示可以帶有1~3個氟原子取代的低級烷基、或鹵原子；R 4表示可以帶有鹵原子 取代的低級烷氧基、5元芳香族單環(huán)式雜環(huán)基、或5元非芳香族單環(huán)式雜環(huán)基（其中，這些 雜環(huán)基含有至少一個氮原子、并可以帶有低級烷基取代）；R 5表示氫原子、低級烷基或鹵原 子]，這些化合物在下述的本說明書中稱為"本發(fā)明化合物"。以下列舉本發(fā)明化合物的各 種實施方式。
[0027] 本發(fā)明的一實施方式是在上述通式（I)中R1為羥基、低級烷氧基、或下式：
[0028] [化 3]
[0029]
[0030] [式中，A不存在，或者表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子 或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可以帶有低級烷基取代的芳香族雜環(huán)基、可以帶有氧基 取代的非芳香族雜環(huán)基、或者可以帶有低級烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情況除外： A為可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基、且R6和R7均為氫原子的情況；以及A不存在、R 6 為低級烷基、且R7為氫原子的情況]的化合物。
[0031] 本發(fā)明的另一實施方式是在上述通式（I)中R1為下式：
[0032] [化 4]
[0033]
[0034] [式中，A不存在，或者表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子 或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可以帶有低級烷基取代的噁二唑基、可以帶有氧基取代 的吡咯烷基、或者可以帶有1~2個低級烷基取代的氨基甲?；Ｆ渲?，下述情況除外：A為 可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基、且R 6和R 7均為氫原子的情況；以及A不存在、R6為 低級烷基、且R7為氫原子的情況]的化合物。
[0035] 本發(fā)明的再一實施方式是在上述通式（I)中R1為下式：
[0036] [化 5]
[0037]
[0038] [式中，A表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子；R7表示羥基、 可以帶有低級烷基取代的噁二唑基、或氨基甲?；鵠的化合物。
[0039] 本發(fā)明的再一實施方式是在上述通式（I)中R4為可以帶有1~3個氟原子取代 的低級烷氧基、可以帶有1~4個低級烷基取代的吡咯烷基、可以帶有1~3個低級烷基取 代的吡唑基、或者可以帶有1~2個低級烷基取代的噁唑基的化合物。
[0040] 本發(fā)明的再一實施方式是在上述通式（I)中R4為選自下述組中的任意一個基團(tuán) 的化合物。
[0041] [化 6]
[0042]
[0043] [式中，R8表示氫原子或低級烷基]
[0044] 本發(fā)明的再一實施方式是在上述通式（I)中R4為選自下述組中的任意一個基團(tuán) 的化合物。
[0045] [化 7]
[0046]
[0047] [式中，R8表示低級烷基]
[0048] 本發(fā)明的再一實施方式是在上述通式（I)中R5為甲基或氟原子的化合物。
[0049] 本發(fā)明的再一實施方式是在上述通式（I)中R3為甲基、三氟甲基或氯原子的化合 物。
[0050] 本發(fā)明的再一實施方式是在上述通式（I)中R1為下式：
[0051] [化 8]
[0052]
[0053] [式中，A表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子；R7表示羥基、 可以帶有低級烷基取代的噁二唑基、或氨基甲?；鵠;R 2為氫原子、R3為甲基、三氟甲基或氯 原子；R4為選自下述組
[0054] [化 9]
[0055]
[0056] [式中，R8表示低級烷基]中的任意一個基團(tuán)；R5為甲基或氟原子的化合物。
[0057] 本發(fā)明中，還提供作為由上述通式（I)表示的本發(fā)明化合物的中間體的、由下述 通式（II)表示的化合物。
[0058] [化 10]
[0059]
[0060][式中，R2表示氫原子或低級烷基；R5表示氫原子、甲基、乙基或鹵原子；R 9表示氫 原子或羧基的保護(hù)基；Rltl表示氫原子或氨基的保護(hù)基。其中，R2和R5均為氫原子的情況除 外]
[0061] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供以上述本發(fā)明化合物作為有效成分的藥物組合物。即，本發(fā) 明的藥物組合物用于選自由中樞性尿崩癥、夜尿癥、夜間尿頻、膀胱過度活動癥、血友病和 血管性血友病組成的組中的疾病的預(yù)防或治療。
[0062] 發(fā)明效果
[0063] 本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的V2受體激動作用，作為選自由中樞性尿崩癥、夜尿癥、 夜間尿頻、膀胱過度活動癥、血友病和血管性血友病組成的組中的疾病的預(yù)防或治療藥是 有用的。需要說明的是，本發(fā)明的主要化合物在對V2受體選擇性作用、并且與以往已知的 具有V2受體激動作用的化合物相比對藥物代謝酶CYP3A4和CYP2C9的抑制作用低、進(jìn)而在 溶解度、膜透過性等作為藥品的物性方面以及在血漿清除率和分布容積這類的動力學(xué)方面 也具有優(yōu)異的性質(zhì)，因此成為在各種副作用（細(xì)胞毒性、對hERG和CYP的作用）與藥效的 背離方面表現(xiàn)優(yōu)異的安全且有用的藥物。
【具體實施方式】
[0064] 以下對本發(fā)明化合物進(jìn)行說明。
[0065] [化 11]
[0066]
[0067] 本發(fā)明化合物為在上述通式（I)表示的化合物中#、1?2、1?3、1? 4、和1?5如下定義的化 合物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
[0068] R1表示羥基、低級烷氧基或下式：
[0069] [化 12]
[0070]
[0071] [式中，A不存在，或者表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子 或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可以帶有低級烷基取代的芳香族雜環(huán)基、可以帶有氧基 取代的非芳香族雜環(huán)基、或者可以帶有低級烷基取代的氨基甲?；鵠，這些之中，R 1優(yōu)選羥 基、低級烷氧基或下式：
[0072] [化 13]
[0073]
[0074] [式中，A不存在，或者表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子 或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可以帶有低級烷基取代的芳香族雜環(huán)基、可以帶有氧基 取代的非芳香族雜環(huán)基、或者可以帶有低級烷基取代的氨基甲?；Ｆ渲?，下述情況除外： A為可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基、且R6和R 7均為氫原子的情況；以及A不存在、R 6 為低級烷基、且R7為氫原子的情況]，其中特別優(yōu)選下式：
[0075] [化 14]
[0076]
[0077] [式中，A不存在，或者表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基；R6表示氫原子 或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可以帶有低級烷基取代的噁二唑基、可以帶有氧基取代 的吡咯烷基、或者可以帶有1~2個低級烷基取代的氨基甲?；?。其中，下述情況除外：A為 可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基、且R 6和R 7均為氫原子的情況；以及A不存在、R6為 低級烷基、且R7為氫原子的情況]，其中，優(yōu)選A為可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基、優(yōu) 選R 6為氫原子，優(yōu)選R7為羥基、可以帶有低級烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基。
[0078] R2為氫原子或低級烷基、優(yōu)選為氫原子。R3為可以帶有1~3個氟原子取代的低 級烷基、或鹵原子，這些之中，優(yōu)選甲基、三氟甲基或氯原子。
[0079] R4為可以帶有鹵原子取代的低級烷氧基、5元芳香族單環(huán)式雜環(huán)基、或5元非芳香 族單環(huán)式雜環(huán)基（其中，這些雜環(huán)基含有至少一個氮原子、并可以帶有低級烷基取代）。這 些之中，R 4優(yōu)選為選自下述組中的基團(tuán)，
[0080] [化 15]
[0081]
[0082] [式中，R8表示氫原子或低級烷基]，其中，特別優(yōu)選為選自下述組中的基團(tuán)
[0083] [化 16]
[0084]
[0085] [式中，R8表示低級烷基]。
[0086] R5為氫原子、低級烷基或齒原子，這些之中，優(yōu)選甲基或氟原子。
[0087] 對于特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物，在通式（I)中，R1為下式：
[0088] [化 17]
[0089]
[0090] [式中，A表示可以帶有低級烷基取代的低級亞烷基、R6表示氫原子、R 7表示羥基、 可以帶有低級烷基取代的噁二唑基、或氨基甲?；鵠;R2為氫原子、R 3為甲基、三氟甲基或氯 原子、R4為選自下述組中的基團(tuán)
[0091] [化 18]
[0092]
[0093] [式中，R8表示低級烷基]，R5為甲基或氟原子。
[0094] 需要說明的是，本申請說明書中，進(jìn)行如下定義。
[0095] "低級烷氧基"是指-0_(C1~C3烷基）基，可以舉出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基'異丙氧基等°
[0096] "低級烷基"是指由1~3個碳原子構(gòu)成的直鏈狀烷基，可以舉出例如甲基、乙基、 正丙基等。
[0097] "低級亞烷基"是指由1~3個碳原子構(gòu)成的直鏈狀亞烷基，可以舉出例如亞甲基、 亞乙基、亞正丙基等。
[0098] "芳香族雜環(huán)基"是指含有至少一個氮、氧、硫等雜原子的單環(huán)~3環(huán)的芳香環(huán)基， 可以舉出例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噁 唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、叮啶基等。
[0099] "非芳香族雜環(huán)基"是指可以局部具有不飽和鍵、并含有至少一個氮、氧、硫等雜原 子的3~10元環(huán)的非芳香環(huán)基，可以舉出例如吡咯烷基、哌啶基、氮雜卓基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、哌嗪基、吡唑烷基、哌嗪基、吲哚基、1，2-二氫異喹啉基、1，2, 3, 4-四氫喹喔啉基等。 [0100] "鹵原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0101] "5元芳香族或非芳香族單環(huán)式雜環(huán)基"是指可以具有不飽和鍵、并含有至少一個 氮、氧、硫等雜原子的單環(huán)基，可以舉出例如吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、噁 二唑基、咪唑基等。
[0102] "藥理學(xué)上容許的鹽"是指保持由通式（I)表示的化合物的生物學(xué)有效性和特性、 并在生物學(xué)或其他方面也并非不合適的鹽。這樣的藥理學(xué)上容許的鹽包括在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。作為藥理學(xué)上容許的鹽，可以舉出與氨基酸的鹽（例如與賴氨酸、精氨酸等的鹽）、堿金 屬加成鹽（例如與鈉、鉀等的鹽）、堿土金屬加成鹽（例如與鈣、鎂等的鹽）、有機胺加成鹽 (例如與二乙胺、二乙醇胺、哌嗪等的鹽）、無機酸加成鹽（例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸 等的鹽）、有機酸加成鹽（例如與甲酸、乙酸、三氟乙酸等的鹽）等。這些加成鹽的形成反應(yīng) 可以按照常規(guī)方法來進(jìn)行。
[0103] 在生物體內(nèi)的生理條件下通過基于酶或胃酸等的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為上述通式（I)的 情況下，這樣的化合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如可以舉出：由通式（I)表示的化合物 的R 1為羥基而形成羧基的情況下，該羧基被酯化（例如乙基酯化、羧甲基酯化、新戊?；?基甲基化等）或酰胺化（例如甲基酰胺化等）而成的化合物等。另外，由R 1表示的基團(tuán)具 有羥基的情況下，該羥基被?；ɡ缫阴；?、丙?；?、叔丁基羰基化等）、烷氧羰基化 (例如甲氧基羰基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化等）、或琥珀?；傻幕衔锏?。
[0104] 下面對作為本發(fā)明化合物的中間體的化合物進(jìn)行說明。
[0105] [化 19]
[0106]
[0107] 本發(fā)明化合物的中間體化合物是在上述通式（II)表示的化合物中R2為氫原子或 低級烷基；R 5為氫原子、甲基、乙基或鹵原子；R9為氫原子或羧基的保護(hù)基；R1(1為氫原子或 氨基的保護(hù)基（其中R 2和R5均為氫原子的情況除外）的化合物。
[0108] 此處，"羧基的保護(hù)基"是指通常有機合成上作為羧基的保護(hù)基而已知的基團(tuán)，可 以例示出：（1)直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為1~4的低級烷基（例如甲基、乙基、異丙基、 叔丁基）、（2)鹵代低級烷基（例如2-碘乙基、2, 2, 2-三氯乙基）、（3)低級烷氧基甲基（例 如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基）、（4)低級脂肪族酰氧基甲基（例如丁酰氧基甲 基、新戊酰氧基甲基）、（5) 1-低級烷氧羰氧基乙基（例如1-甲氧基羰酰氧基乙基、1-乙氧 基羰酰氧基乙基）、（6)芳烷基（例如芐基、對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基）、（7) 二苯甲基以及（8)苯并呋喃酮基等。
[0109] 另外，"氨基的保護(hù)基"是指通常在有機合成上作為氨基的保護(hù)基而已知的基團(tuán)， 可以例示出：（1)取代或非取代的低級烷?；ɡ缂柞；⒁阴；⒙纫阴；?、二氯乙酰 基、丙?；?、苯基乙酰基、苯氧基乙?；⑧绶曰阴；?、（2)取代或非取代的低級烷氧羰 基（例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、對硝基芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基）、（3)取代或非取代的 低級烷基（例如甲基、叔丁基、2, 2, 2-三氯乙基、三苯甲基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二 苯基甲基、新戊酰氧基甲基）、（4)取代甲硅烷基（例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅 烷基）以及（5)取代或非取代的亞芐基（例如亞芐基、鄰羥亞芐基、對硝基亞芐基、間氯亞 芐基、3, 5-二（叔丁基）-4-羥基亞芐基、3, 5-二（叔丁基）亞芐基）等。
[0110] 在本發(fā)明化合物中存在1個或2個以上的不對稱碳原子的情況下，基于不對稱碳 原子的異構(gòu)體和它們的任意組合的化合物也均包括在本發(fā)明中。另外，本發(fā)明化合物中存 在幾何異構(gòu)或互變異構(gòu)的情況下，這些幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體也均包括在本發(fā)明中。此 外，本發(fā)明化合物還包括與作為藥品容許的水、乙醇、異丙醇等溶劑的溶劑合物。
[0111] 作為本發(fā)明化合物的由通式（I)表示的化合物可以利用以下反應(yīng)工序式I所示的 方法、實施例中記載的方法、或者組合公知方法的方法而制造。
[0112] [反應(yīng)工序式I]
[0113] [化 20]
[0114]
[0115] [式中，R2表示氫原子或低級烷基；R3表示可以帶有1~3個氟原子取代的低級烷 基、或鹵原子；R 4表示可以帶有鹵原子取代的低級烷氧基、5元芳香族單環(huán)式雜環(huán)基、或5元 非芳香族單環(huán)式雜環(huán)基（其中，這些雜環(huán)基含有至少一個氮原子，并可以帶有低級烷基取 代）；R 5表示氫原子、低級烷基或鹵原子；A不存在，或者表示可以帶有低級烷基取代的低級 亞烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R 7表示氫原子、羥基、可以帶有低級烷基取代的芳香族 雜環(huán)基、可以帶有氧基取代的非芳香族雜環(huán)基、或者可以帶有低級烷基取代的氨基甲?；?R9表示羧基的保護(hù)基]
[0116] [工序 1-1]
[0117] 在適當(dāng)?shù)娜軇ɡ缂妆?、二氯甲烷等）中，在添加劑（例如N，N-二甲基甲酰胺 等）的存在下或不存在下，使用氯化劑（例如亞硫酰氯、草酰氯等），將通式（III)表示的化 合物制成酰氯后，與通式（IIa)表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇ɡ缂妆健⒍燃淄?、四氫?喃、乙腈等）中使用堿（例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶等）進(jìn)行反應(yīng)，從而得到通式 (IV)表示的化合物。反應(yīng)溫度為〇°C至溶劑的沸點，反應(yīng)時間為30分鐘至48小時。需要 說明的是，通式（III)和通式（IIa)表示的化合物也存在能夠以市售品的形式獲得的物質(zhì)， 但也可以使用后述的反應(yīng)工序式II~IV的方法來制造。
[0118] [工序 1-2]
[0119] 參考 "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999) " 中記載的方法，通過除去由通式（IV)表示的化合物的保護(hù)基R9而得到通式（V)表示的化 合物。
[0120] [工序 1-3]
[0121] 在適當(dāng)?shù)娜軇ɡ鏝，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃等）中，在添加劑 (例如二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑等）的存在下或不存在下，使用縮 合劑（例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳化二亞胺等），使 通式（V)表示的化合物與通式（VI)表示的化合物反應(yīng)，從而得到通式（I)表示的化合物。 反應(yīng)溫度為〇°C至溶劑的沸點，反應(yīng)時間為30分鐘至48小時。需要說明的是，通式（VI)表 示的化合物也存在能夠以市售品的形式獲得的物質(zhì)，但也可以使用公知方法來制造。
[0122] 在反應(yīng)工序式I中作為起始原料使用的通式（III)表示的化合物可利用以下的反 應(yīng)工序式II、III所示的方法、參考例中記載的方法、或者公知的方法來制造。
[0123] [反應(yīng)工序式II]
[0124] [化 21]
[0126] [式中，R3表示可以帶有1~3個氟原子取代的低級烷基、或鹵原子；R8表示低級 烷基；R n表示羧基的保護(hù)基；X表示鹵原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等離去基團(tuán)]
[0127] [工序 II-1]
[0128] 在適當(dāng)?shù)娜軇ɡ鏝，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等） 中，使用堿（例如碳酸鉀、碳酸鈉等），使通式（VII)表示的化合物與通式（VIII)表示的化 合物反應(yīng)，從而得到通式（IX)表示的化合物。反應(yīng)溫度為o°c至溶劑的沸點，反應(yīng)時間為 30分鐘至48小時。需要說明的是，通式（VII)和（VIII)表示的化合物也存在能夠以市售 品的形式獲得的物質(zhì)，但也可以利用公知方法來制造。
[0129] [工序 II-2]
[0130] 參考 "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999) " 中記載的方法，通過除去由通式（IX)表示的化合物的保護(hù)基Rn而得到通式（Ilia)表示的 化合物。
[0131] [反應(yīng)工序式III]
[0132] [化 22]
[0134] [式中，R3表示可以帶有1~3個氟原子取代的低級烷基、或鹵原子；R8表示低級 烷基；R 11表示羧基的保護(hù)基；R12表示在脫保護(hù)時可與R11區(qū)別開的羧基的保護(hù)基；X表示鹵 原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等離去基團(tuán)]
[0135] [工序 III-1]
[0136] 在適當(dāng)?shù)娜軇ɡ缂妆?、二氯甲烷等）中，在添加劑（例如N，N-二甲基甲酰胺 等）的存在下或不存在下，使用氯化劑（例如亞硫酰氯、草酰氯等），將通式（X)表示的化合 物制成酰氯后，與醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醇等）在適當(dāng)?shù)娜軇ɡ缂妆?、?氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等）中使用堿（例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶等）進(jìn)行反應(yīng)， 從而得到通式（XI)表示的化合物。反應(yīng)溫度為〇°C至溶劑的沸點，反應(yīng)時間為30分鐘至 48小時。需要說明的是，通式