噁唑烷酮類化合物及其在藥物中的應(yīng)用
【專利說明】噁唑烷酮類化合物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新的噁唑烷酮類化合物及其藥物組合物，以 及它們在制備藥物中的用途，所述藥物可用作因子Xa的抑制劑，或用于治療血栓栓塞性疾 病。
【背景技術(shù)】
[0002] 促凝血（止血）和抗凝血（抗栓）是人體血液系統(tǒng)中兩種對立的機(jī)制，互為矛盾 并保持相對平衡，這一精準(zhǔn)和諧的過程維持著循環(huán)系統(tǒng)的完整性。當(dāng)體內(nèi)抗凝纖溶系統(tǒng)功 能逐漸降低，血液中凝血與抗凝血功能失去平衡時則出現(xiàn)凝血，從而引起血栓或栓塞，進(jìn)而 導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心 血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第一殺手。
[0003] 隨著血栓形成機(jī)制的進(jìn)一步闡明，針對血栓形成的特點(diǎn)和原因，研究和開發(fā)了很 多抗血栓形成的新藥,既有抑制血栓形成（抗凝血）和抑制血小板聚集的藥物,又有溶解血 栓的藥物。前者主要是對血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進(jìn) 行溶解，從而消除血栓性疾病對人類造成的危害。
[0004] 凝血因子Xa為一種絲氨酸蛋白酶，可以將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，是一個極具臨 床價值的抗凝作用靶點(diǎn)，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。因子Xa位于 內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化因子II向因子IIa轉(zhuǎn)化，由于凝血過程存在的生物 信號放大，一個凝血因子Xa抑制劑具有可以抑制138個凝血酶原分子的生理效果。
[0005] WO 2001047919公開了具有如下結(jié)構(gòu)的凝血因子Xa抑制劑，其對游離或結(jié)合的因 子Xa均具有高度抑制作用，可中斷凝血瀑布的內(nèi)、外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓 形成。
[0006]
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何 異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥， 其中，
Z1 為-0-、-s-、-N (R8) -、- (CR9R1(I) -、-S ( = 0) q-或-C ( = 0)-; Z2 為-(CR9R1(l)m-; R1為芳基或雜芳基； R2為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基； 各R3獨(dú)立地為氫〇氣、鹵素、氣基、羥基、硝基、氛基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、芳 基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基磺?；被酋；?、羧基、烷基酰氧基、氨基?；蛲轷?基； 各R4和R5獨(dú)立地為氫〇氣、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、雜芳基、環(huán)燒 基、雜環(huán)基、羧基、羥基或氨基； R6為氫、氘、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基； R7為氫、氘、烷基或鹵代烷基； R8為氫、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基； 各R9和R 1(1獨(dú)立地為氧、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、 芳氧基、烷?；?、烷基磺?；被酋；Ⅳ然?、羥基或氨基； m為2或3 ; n 為 0、1、2 或 3 ; q為1或2 ; 其中，所述#、妒、妒、1?4、妒、礦、礦、1?8、礦和1? 1°中的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基、 鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺?；?、烷基酰氧基、氨基?；?、羧基、 氣基和羥基，獨(dú)立任選地被氧、氧代（=0)、鹵素、氛基、硝基、氣基烷基、烷基、羥基烷基、齒 代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-c( = 0)R11、-OR12、-C00R13、-S02R14、-NR15R16、-C0NR17R 18、-502順171?18、-(：(順 171?18)=順19或=順2°單取代或相同或不同的多取代 ； 其中，各R11獨(dú)立地為氫、氨基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基； 各R12獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基磺?；⒘u基烷基、氨基烷基或 烷基酰基； 各R13獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、烷?；?、鹵代烷基、芳基或雜芳基； 各R14獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基或雜芳基； 各R15和R16獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基磺?；蛲榛；?； 各R17、R18和R19獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基?；?、氨基酰基、鹵代烷基、芳基或雜芳 基； 各R2°獨(dú)立地為氫、氰基、烷基、芳基或雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R8為氫、Ch烷基、Ch鹵代烷基或苯基； 各R9和R1(1獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、Ch烷基、Ch鹵代烷基、C6_1Q芳基、Ci_5雜芳基、C3_6 環(huán)烷基或C2_7雜環(huán)基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， 各R3獨(dú)立地為氧、氣、氣、漠、氣基、羥基、硝基、氛基、Ci_4烷基、Ci_4鹵代烷基、Ci_4燒氧 基或Ci_4烷基?；? 各R4和R5獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、CH烷基、CH鹵代烷基、羥基或氨基； R6為氫、氣或C烷基； R7為氫、氣或C烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R1為C6_1(|芳基或Ci_9雜芳基，其中，所述R1中的C6_1(|芳基和Ci_9雜芳基，獨(dú)立任選 地被氫*、鹵素、氛基、硝基、氣基、氣基甲基、CV6烷基、Ci_6鹵代烷基、C3_1(|環(huán)烷基、C2_9雜環(huán) 基、-c( = 0)Rn、-0R12或-C(NR17R18) =NR19單取代或相同或不同的多取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R1為如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各X1、X2和X3獨(dú)立地為N或CH; X4 為 _CH 2_、_0_、_NH_ 或 _S_ ; 其中，R1所代表的各子結(jié)構(gòu)式11-1、11-2、11-3、II-4和11-5,獨(dú)立任選地被氫、氟、 氯、溴、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧丙基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、咪唑啉 基、-C( = 0)Rn、-0R12或-C(NR17R18) =NR19單取代或相同或不同的多取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R2為C6_1Q芳基、Ci_9雜芳基、C3_1Q環(huán)烷基或C2_9雜環(huán)基； 其中，所述R2中的C6_1(|芳基、Ci_9雜芳基、C3_1(|環(huán)烷基和C2_9雜環(huán)基，獨(dú)立任選地被氫、 鹵素、氧代（=〇)、Ci_6烷基、ci_6鹵代烷基、羥基ci_6烷基、氣基ci_6烷基、C3_1(|環(huán)烷基、C2_9 雜環(huán)基、C6_1Q芳基、C卜9雜芳基、氰基、硝基、-C( = 0)R11、-OR12、-C00R13、-S02R14、-NR15R16、-C0 順171?18、-502順 171?18、-(：(順171?18)=順19或=順 2°單取代或相同或不同的多取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R2為如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各Y1、Y2、Y3和Y 8獨(dú)立地為N或CH ; Y4 為-CH 2_、-0-、-NH-或-S-; 各 Y5、Y6和 Y 7獨(dú)立地為-C ( = 0) -、-CH 2_、-0-、-NH-、-S ( = 0) q-或-S-; 各q獨(dú)立地為1或2 ; 各t、r和p獨(dú)立地為0、1、2、3或4 ; 其中，R2 所代表的各子結(jié)構(gòu)式 111-1、111-2、111-3、111-4、111-5、111-6、111-7、111-8、 111-9、111-10、111-11、111-12和111-13，獨(dú)立任選地被氫、氟、氯、溴、氧代（=0)、甲基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、氰基、硝基、氨基甲基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃 基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基、 呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三氟甲基、_C( = 0)Rn、-0R12、-C00R13、-S02R 14、-NR15R 16、-C0NR17R 18、-S02NR17R18、-C(NR17R 18) = NR19或=NR 2(1 單取代或相同或不相同的多取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中， R2為如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各Y1、Y3和Y 83獨(dú)立地為N或CH ; 各Y5, Y a獨(dú)立地為-CH-或-N-; 各 Y5、Y5b、Y6和 Y 63獨(dú)立地為-CH 2_、-C ( = 0) -、-S ( = 0) q-、-0-、-NH-或-S-; 丫7!1為-CH 2_、-C ( = 0)-或-S (