一種甲磺酸達比加群酯Ⅰ晶型的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術領域，具體設及一種甲橫酸達比加群醋I晶型的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 甲橫酸達比加群醋最早由勃林格殷格翰公司開發(fā)，適用于預防存在一個或多個危 險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE)。該是繼華法林之后50年來上 市的首個新類別口服抗凝血藥物。本品的上市，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防 領域的一項重大進展，具有里程碑意義。
[0003] 甲橫酸達比加群醋結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種甲磺酸達比加群酯I晶型的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 室溫下，將達比加群酯加入到丙酮中，其中，丙酮體積用量為達比加群酯質(zhì)量的 5~50倍；升溫至30~56°C使達比加群酯完全溶解；然后降溫至25~40°C，保持溫度25~ 40 °C，加入甲磺酸丙酮溶液，混合均勻； (2) 將步驟（1)所得混合物，降溫至0~25°C，攪拌析晶1~10小時； (3) 過濾步驟（2)所得混合物，將濾餅加入到酯類溶劑或醚類溶劑中，升溫至45~ 78°C，保持溫度45~78°C，攪拌1~5小時； (4) 將步驟（3)所得混合物，降溫至0~30°C，攪拌析晶1~5小時； (5) 過濾步驟（4)所得混合物，將濾餅于30~80°C干燥至恒重，制得甲磺酸達比加群 酯I晶型產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑶所述酯類溶劑選自甲酸乙 酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸正丁酯、甲酸異丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸 異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丙酸正丁酯 和丙酸異丁醋中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)所述的醚類溶劑選自二 丙醚、二異丙醚、乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、乙基正丁基醚、四氫呋喃和 1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中所述的酯類溶劑或醚類溶 劑體積用量為步驟（1)中所述達比加群酯質(zhì)量的5~30倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的制備方法，其特征在于，所制備的甲磺酸達比加群 酯I晶型晶體，其粉末X-射線衍射2 0角特征峰如下： 4. 48、9. 00、9. 30、9. 62、10. 58、11. 00、12. 77、13. 46、14. 26、15. 92、16. 54、17. 70、 18. 08、18. 60、20. 30、20. 50、21. 14、22. 06、22. 92、24. 20、25. 11、25. 94、26. 22、26. 54、 26.88,27.54,27. 66,28. 02,29. 08,29. 28〇
【專利摘要】本發(fā)明實施例公開了一種甲磺酸達比加群酯Ⅰ晶型的制備方法，包括以下步驟：將達比加群酯加入至丙酮溶液中加熱溶解，然后加入甲磺酸，生成甲磺酸達比加群酯；將所得產(chǎn)品用酯類溶劑或醚類溶劑加熱攪拌，使得Ⅰ晶型含量較低的甲磺酸達比加群酯(含少量Ⅱ晶型或部分半水合物)轉(zhuǎn)化為Ⅰ晶型含量較高的甲磺酸達比加群酯。本發(fā)明制備的甲磺酸達比加群酯產(chǎn)品Ⅰ晶型純度高、水分含量更低、質(zhì)量更穩(wěn)定。
【IPC分類】C07D401-12
【公開號】CN104725360
【申請?zhí)枴緾N201510165892
【發(fā)明人】黃欽軍, 沈君偉, 劉學國, 夏吉虎, 袁亮
【申請人】重慶東得醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年4月9日