的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種維生素Be中間體4-甲基-5-烷基娃氧基曠挫及其簡(jiǎn)便制備方法， 及用該中間體制備維生素Be的方法，屬于維生素B e化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[000引維生素Be (Vitamin Be,簡(jiǎn)稱(chēng)VBe)是人體必需的維生素之一，在動(dòng)物生長(zhǎng)過(guò)程中起 關(guān)鍵作用，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、飼料添加劑及化妝品工業(yè)等領(lǐng)域。維生素Be在自然界中 W化唉醇、化唉醒和化唉胺S種形式存在，并且該S種形式在一定條件下，于體內(nèi)可相互轉(zhuǎn) 化。工業(yè)合成的維生素Be-般為化唉醇鹽酸鹽，通常采用化學(xué)合成法生產(chǎn)維生素B 6,研究 和生產(chǎn)多集中于"曠挫法"合成工藝的改進(jìn)，其中4-甲基-5-烷氧基曠挫是該方法合成維 生素Be的重要中間體。
[0003] 目前4-甲基-5-烷氧基曠挫的制備主要有兩種方法：一、利用2-氨基丙酸醋 經(jīng)甲酯化制備N(xiāo)-甲酯基-2-氨基丙酸醋，經(jīng)過(guò)五氧化二磯或其它脫水劑成環(huán)而得。參 見(jiàn) J. Am. Qiem.Soc. 2007, 129, 4440-4455 和 Eluropean Journal of Medicinal Qiemistry 62 (2013) 486-487。但是該方法成環(huán)消耗大量五氧化二磯，廢水量大，并且收率偏低，成本 高，不利于工業(yè)化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、己醇或甲醇和苯或甲苯脫水制備N(xiāo)-燒氧 草酷基-2-氨基丙酸醋，再經(jīng)S氯氧磯-S己胺-甲苯成環(huán)制備2-燒氧幾基-4-甲基-5-燒 氧基曠挫，氨氧化鋼水解、鹽酸酸化制備4-甲基-5-烷氧基曠挫-2-甲酸，再脫駿制備4-甲 基-5-烷氧基曠挫。參見(jiàn)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2004, 35(1)，1-3。該方法生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，操作 不便，并且產(chǎn)生大量含磯廢水，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。CN102321043A提供一種4-甲基-5-己氧 基-曠挫的制備方法，用S氯氧磯/ S己胺/二甲基甲酯胺作環(huán)合脫水劑，N-己氧草酷丙 氨酸己醋在環(huán)合脫水劑的環(huán)合反應(yīng)；將反應(yīng)物料水解；向有機(jī)層中加堿調(diào)抑值12~14,蒸 饋出己醇，加酸調(diào)抑值2. 0~3. 0 ;升溫至65°C脫駿，再用堿調(diào)抑值8. 0~10. 0,經(jīng)氯 仿萃取后，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，常壓蒸饋氯仿，得4-甲基-5-己氧基-曠挫。該 方法雖然不使用有毒性的甲苯，但是仍然產(chǎn)生大量含磯廢水。
[0004] 現(xiàn)有VB6的制備方法一般是由4-甲基-5-己氧基曠挫和2-正丙基-1，3-二 氧-5-環(huán)庚締（簡(jiǎn)稱(chēng)走環(huán)）經(jīng)過(guò)加成、水解、脫己醇來(lái)完成。其中脫己醇要求反應(yīng)體系酸度 相對(duì)較高，導(dǎo)致生成化咯類(lèi)和雙分子脫水副產(chǎn)物，影響產(chǎn)品純度和收率。CN 101402600A公 開(kāi)了一種維生素B6的制備方法，包括Diels-Alder反應(yīng)、芳構(gòu)反應(yīng)、水解反應(yīng)和精制步驟， 其特征是；2-正丙基-4, 7-二氨-1，3-二曠庚英與4-甲基-5-烷氧基-曠挫在Diels-Alder 反應(yīng)過(guò)程中加入堿性試劑，在芳構(gòu)反應(yīng)過(guò)程中加入金屬離子絡(luò)合劑。該方法使原料在 Diels-Alder反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)物及產(chǎn)物的破壞程度降低，并且促進(jìn)了 Diels-Alder反應(yīng)的 進(jìn)行。芳構(gòu)反應(yīng)中金屬離子絡(luò)合劑試劑的加入去除了體系中的金屬離子，提高了產(chǎn)品質(zhì) 量。其不足之處在于原料4-甲基-5-烷氧基-曠挫價(jià)格較高，制備工藝較為繁瑣，廢水量 大，不利于環(huán)境保護(hù)。
[0005] 所W研發(fā)簡(jiǎn)便環(huán)保的維生素Be中間體的制備，對(duì)VB e工業(yè)綠色環(huán)保生產(chǎn)具有非常 重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種維生素Be中間體4-甲基-5-烷基娃氧基 曠挫及其簡(jiǎn)便制備方法；本發(fā)明還提供利用4-甲基-5-烷基娃氧基曠挫制備維生素戰(zhàn)的 高選擇性環(huán)保生產(chǎn)方法。
[0007] 術(shù)語(yǔ)說(shuō)明：
[000引"走環(huán)"也稱(chēng)正丙基二氧走環(huán)，其化學(xué)名稱(chēng)為2-正丙基-1，3-二氧-5-環(huán)庚締，或 者 2-正丙基-4, 7-二氨-1，3-二曠庚英，CAS ;4469-34-5。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下；
[0010] 維生素Be中間體4-甲基-5-烷基娃氧基曠挫，具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 維生素 B 6中間體4-甲基-5-烷基硅氧基噁挫，具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
式I中，R1、R2、R3各自獨(dú)立地為甲基、異丙基或叔丁基。
2. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B 6中間體4-甲基-5-烷基硅氧基噁挫，式I中，Rl = R2 = R3 =甲基，Rl = R2 = R3 =異丙基，或者RU R2、R3中至少一個(gè)為甲基、其余兩個(gè)為 叔丁基。
3. 權(quán)利要求1所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的簡(jiǎn)便制備方法，包括步驟如下： (1) 在溶劑中，將2-氨基丙酸、甲醛或多聚甲醛、酸性催化劑按摩爾比I : (I. 1~2. 0): (0.01~0. 1)混合，升溫至60~150°C，回流脫水反應(yīng)8~15小時(shí)，生成4-甲基四氫噁 唑-5-酮（II ); 所述溶劑為甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、沸程60-120 °C的石油醚、2-甲基四 氫呋喃之一或組合； 所述酸性催化劑為濃硫酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或甲基磺酸； 所得反應(yīng)液為4-甲基四氫噁唑-5-酮（II )的甲苯溶液，不需要分離，直接進(jìn)行下一 步驟： (2) 將步驟（1)的4-甲基四氫噁唑-5-酮（II )甲苯溶液直接加入縛酸劑、氯代試劑和 硅醚化試劑，0~90°C反應(yīng)4~12小時(shí)，降溫、過(guò)濾除去鹽；蒸餾或精餾得到4-甲基-5-烷 基硅氧基噁唑。
4. 如權(quán)利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（1) 所述甲醛為濃度37%質(zhì)量百分比的甲醛水溶液。
5. 如權(quán)利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（1) 中所述的回流溫度為80~120 °C。
6. 如權(quán)利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的簡(jiǎn)便制備方法，其特征在于步驟 (2)中所述的縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺或三正丁胺；所述氯代試劑為硫酰氯、 氯氣或N-氯代丁二酰亞胺；所述硅醚化試劑為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三異 丙基氯硅烷。
7. 如權(quán)利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（2) 中縛酸劑與2-氨基丙酸的摩爾比為3. 0~4. 0 :1 ;氯代試劑與2-氨基丙酸的摩爾比為 I. 0 ~1. 5 :1〇
8. 如權(quán)利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（2) 中所述硅醚化試劑與2-氨基丙酸的摩爾比為I. 0~1. 5 :1。
9. 如權(quán)利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（2) 中，所述的精餾是在120~155°C、-0. 098~-0.1 MPa條件下減壓蒸餾。
10. -種維生素 B 6的高選擇性制備方法，包括權(quán)利要求1任一種方法制備4-甲 基-5-烷基硅氧基噁唑⑴的步驟，使4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑⑴與2-正丙 基-1，3-二氧-5-環(huán)庚烯（七環(huán)）加成反應(yīng)，然后在醇水溶液中水解，再加入鹽酸成鹽，制 得維生素 B6。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種維生素B6中間體4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑、其制備方法及用于制備維生素B6的方法。所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑具有式I所示的結(jié)構(gòu)。由2-氨基丙酸和甲醛或多聚甲醛在酸性催化劑作用下于溶劑中經(jīng)N-羥甲基化、內(nèi)酯化得到4-甲基四氫噁唑-5-酮(Ⅱ)，該酮不經(jīng)分離，直接在縛酸劑存在下經(jīng)氯代、硅醚化、消除反應(yīng)生成4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)。4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑和2-正丙基-1,3-二氧-5-環(huán)庚烯經(jīng)過(guò)加成、水解制備維生素B6。本發(fā)明工藝流程短、易于操作、廢水少、安全環(huán)保，反應(yīng)選擇性好、產(chǎn)品成本低純度高、更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D213-67, C07F7-18
【公開(kāi)號(hào)】CN104672266
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510100187
【發(fā)明人】戚聿新, 呂強(qiáng)三, 鞠立柱, 李新發(fā)
【申請(qǐng)人】新發(fā)藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年3月8日