環(huán)醚吡唑-4-基-雜環(huán)基-甲酰胺化合物及使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總體上涉及環(huán)醚吡唑-4-基-雜環(huán)基-甲酰胺化合物，其用于治療由Pim 激酶（Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)抑制劑介導(dǎo)的疾病，由此可用作癌癥治療劑。本發(fā)明還 涉及組合物，更具體地，包含這些化合物的藥物組合物，以及單獨(dú)或組合使用它們用于治療 各種形式的癌癥和過度增殖性疾病的方法，以及使用所述化合物用于體外、原位和體內(nèi)診 斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Pim激酶是由基因Pim-1、Pim-2和Pim-3編碼的三個(gè)高度相關(guān)的絲氨酸和蘇 氨酸蛋白激酶的家族。該基因名稱源于短語莫羅尼前病毒插入（EroviralInsertion， Moloney)，小鼠莫羅尼病毒的常用整合位點(diǎn)，其中所述插入在轉(zhuǎn)基因Myc驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤模 型中導(dǎo)致Pim激酶過表達(dá)和新生T-細(xì)胞淋巴瘤或腫瘤生成的急劇加速（Cuypers等人， (1984)Cell，卷 37(1) 141-50 頁；Selten等人，（1985)EMB0J?卷 4(7) 1793-8 頁；vander Lugt等人，（1995)EMB0J?卷 14(11)2536-44 頁；Mikkers等人，（2002)NatureGenetics， 卷 32 (1) 153-9 頁；vanLohuizen等人，（1991)Cell，卷 65 (5) 737-52 頁）。這些實(shí)驗(yàn)揭示了 與癌基因c-Myc的協(xié)同作用，并表明抑制Pim激酶可具有治療益處。
[0003] 小鼠遺傳學(xué)表明，拮抗Pim激酶可具有可接受的安全特征；Pim-1-/- ;Pim-2-/-， Pim-3-/-基因敲除小鼠可存活，盡管比野生型同窩出生仔畜稍小（Mikkers等人，（2004) MolCellBiol卷24 (13) 6104-154頁）。所述三種基因產(chǎn)生六種蛋白同工型，其包含蛋白 激酶結(jié)構(gòu)域，并明顯沒有可識(shí)別的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。全部六種同工型為組成性活性蛋白激酶，它 們不需要為了活性的翻譯后修飾，因此Pim激酶主要在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)（Qian等人，（2005) JBiolChem，卷280 (7) 6130-7頁）。Pim激酶表達(dá)由細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子受體高度誘導(dǎo)， 且Pim是Stat蛋白（包括Stat3和Stat5)的直接轉(zhuǎn)錄革E標(biāo)。例如，Pim-1是gpl30-介 導(dǎo)的Stat3 增殖信號(hào)所需的（Aksoy等人，（2007)StemCells，卷 25 (12) 2996-3004 頁； Hirano等人，（2000)Oncogene卷 19 (21) 2548-56 頁；Shirogane等人，（1999)Immunity卷 11(6)709-19 頁）。
[0004] Pim激酶在細(xì)胞增殖和存活途徑中平行于PI3k/Akt/mT0R信號(hào)軸起作用 (Hammerman等人，（2005)Blood卷 105(11)4477-83 頁）。事實(shí)上，包括Bad和eIF4E-BPl 的PI3k軸的數(shù)個(gè)磷酸化靶標(biāo)是細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡調(diào)節(jié)子，以及也是Pim激酶的磷酸化靶標(biāo) (Fox等人，（2003)GenesDev卷 17(15) 1841-54 頁；Macdonald等人，（2006)CellBiol卷 7,1 頁；Aho等人，（2004)FEBSLetters卷 571 (1-3) 43-9 頁；Tamburini等人，（2009)Blood 卷114(8)1618-27頁）。Pim激酶可影響細(xì)胞存活，這是由于Bad的磷酸化提高Bcl-2活 性并因此促進(jìn)細(xì)胞存活。同樣地，通過mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E-BPl導(dǎo)致eIF4E的 抑制，從而促進(jìn)mRNA翻譯和細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，已經(jīng)確認(rèn)Pim-1通過磷酸化⑶C25A、p21和 Cdc25C促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展（Mochizuki等人，（1999)JBiolChem卷 274(26) 18659-66 頁； Bachmann等人，（2006)IntJBiochemCellBiol卷 38 (3) 430-43 頁；Wang等人，（2002) BiochimBiophysActa卷1593(1)45-55頁。
[0005]Pim激酶在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中與c-Myc驅(qū)動(dòng)的和Akt驅(qū)動(dòng)的腫瘤顯示協(xié)同作用 (Verbeek等人，（1991)MolCellBiol卷 11 (2) 1176-9 頁；Allen等人Oncogene(1997) 卷 15(10)1133-41 頁；Hammerman等人，（2005)Blood卷 105(11)4477-83 頁）。Pim激酶 與急性髓性白血病（AML)(包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel-Jak2)中鑒定的癌基因的轉(zhuǎn) 化活性有關(guān)。這些癌基因在BaF3細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致Pim-1和Pim-2表達(dá)的上調(diào)，從而導(dǎo) 致IL-3非依賴性生長(zhǎng)，以及隨后的Pim抑制導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞生長(zhǎng)停止（Adam等人， (2006)CancerResearch66(7):3828-35)。在許多造血癌癥（包括白血病和淋巴瘤）中 也已經(jīng)注意到Pim過表達(dá)和失調(diào)為經(jīng)常性事件（Amson等人，（1989)ProcNatlAcadSci USA86(22): 8857-61);Cohen等人，（2004)LeukLymphoma45(5) : 951-5;HUttmann等 人，（2006)Leukemia20(10) : 1774-82)以及多發(fā)性骨髓瘤（Claudio等人，（2002)Blood 100(6) : 2175-86。多發(fā)性骨髓瘤（MM)是克隆的B-淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，其特征在于末端分 化的產(chǎn)生抗體的細(xì)胞在骨髓中的蓄積。
[0006]Pim-1已經(jīng)顯示過表達(dá)和與前列腺癌進(jìn)展有關(guān)（Cibull等人，（2006)JClin Pathol59(3) :285-8;Dhanasekaran等人，（2001)Nature卷 412(6849) :822-6)。在小鼠 模型中，Pim-1表達(dá)隨著疾病的進(jìn)展而提高（Kim等人，（2002)ProcNatlAcadSciUSA 99 (5) : 2884-9)。據(jù)報(bào)道，Pim-1在具有c-Myc驅(qū)動(dòng)的基因特征的人前列腺腫瘤樣品的 亞組中是最高度過表達(dá)的mRNA(Ellwood_Yen等人，（2003)CancerCell4(3):223_38)〇 Pim-3也已經(jīng)顯示在胰腺癌和肝細(xì)胞癌中過表達(dá)并起功能性作用（Li等人，（2006)Cancer Research66(13) :6741-7;Fujii等人，（2005)IntJCancer114(2) :209-18〇
[0007]除了腫瘤學(xué)治療和診斷應(yīng)用之外，Pim激酶可在正常免疫系統(tǒng)功能中起重要作用， 以及Pim抑制對(duì)于許多不同的免疫病理學(xué)可具有治療作用，所述免疫病理學(xué)包括腫瘤生成 (Nawijn等人，（2011)NatureRev. 11:23-34)、炎癥、自身免疫性病癥、過敏癥和器官移植的 免疫抑制（Aho等人，（2005)Immunology116(1) :82_8)。
[0008] 發(fā)明概沐
[0009] 本發(fā)明涉及用于治療由Pim激酶（Pim-l、Pim-2和/或Pim-3)抑制劑介導(dǎo)的疾病 的環(huán)醚吡唑-4-基-雜環(huán)基-甲酰胺化合物，式I化合物。
[0010] 式I化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
[0011]
[0012] 其中R2選自以下結(jié)和」：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.選自式I的化合物：
及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1選自H、C「C12烷基、C 2-C12烯基、C 2-C12炔基、C 6-C2Q芳基、C 3-C12碳環(huán)基、C 2-C2Q雜環(huán) 基、C1-C2tl雜芳基和-(c「c12亞烷基）-(c 2-c2Q雜環(huán)基）； R2選自以下結(jié)構(gòu)：
其中波浪線表示連接位點(diǎn)； R3獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-CH 3、-CH2CH3、-CH (CH3)2、-C (CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH = ch2、-ch = c(ch3)2、= ch2、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch 2oh、-ch2och3、-ch2nh2、-ch 2nhch3、-ch2ch2nh 2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH (CH3) NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH^-C (CH3) 20H, -CH (OH) CH (CH3) 2, -C (CH3) 2CH 20H, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CO2H, -COCH3, -COCH2NH2, CO2CH3, -CO2C (CH3) 3, -COCH (OH) CH3, -CONH2,-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-C (CH3) 2C0NH2、-NO2、-NH2、-NHCH 3、-N (CH3) 2、-NHCH2CHF2、-NHCH2CF 3、-NHCH2C H20H、-NHC0CH3、-N(CH 3) C0CH3、-NHC (0) 0CH2CH3、-NHC (0) 0CH2C13、-NHC (0) OC6H5、-NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C (CH3) 2C0NH2、-N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3、= 0、-OH、-0CH3、-0CHF2、-0CH2F、-0CH 2CH3、-0CH ( CH3) 2、-OCH2CH (CH3) 2、-OC (CH3) 3、-S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3、-S (0) 2CH3、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷-3-基甲 基氨基、（3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基）甲基氨基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、（哌啶-4-基） 乙基）、吡喃基、（哌啶-4-基甲基