一種偶合反應(yīng)生成阿巴斯甜的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明為化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種偶合反應(yīng)生成阿巴斯甜的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]阿斯巴甜(Aspartame),化學(xué)名稱為N-a-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯,是一種新型的合成肽類甜味劑，甜度約為蔗糖到200倍，目前該甜味劑已在100多個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)使用，應(yīng)用于6000多種飲料，食品及醫(yī)藥等產(chǎn)品。阿斯巴甜由于其公認(rèn)的安全性，低熱高甜，口味純凈等特點(diǎn)，目前已成為全球高強(qiáng)度甜味劑的主導(dǎo)產(chǎn)品，消費(fèi)量高速增長，目前全球需求超過30000噸/年。
[0003]阿斯巴甜的主要生產(chǎn)方法之一是采用化學(xué)合成法，化學(xué)法合成阿斯巴甜主要有酸酐化、偶合、脫甲酰、酯化、中和五步主要反應(yīng)構(gòu)成。其中偶合反應(yīng)生成N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α-異構(gòu)體與β_異構(gòu)體，其中α-異構(gòu)體通過后續(xù)的脫甲酰、酯化、中和反應(yīng)生成阿斯巴甜，而β-異構(gòu)體則要從體系中除去。因此，偶合反應(yīng)就成為阿斯巴甜生產(chǎn)中的最重要步驟，其中提高α-異構(gòu)體的收率就變得至關(guān)重要。
[0004]現(xiàn)有的偶合反應(yīng)方法主要有兩種，水相法和溶劑法。美國專利4745210號在偶合反應(yīng)中以水為溶劑,堿性條件下反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后，α -異構(gòu)體/β -異構(gòu)體約為75/25。中國專利(申請?zhí)?90106906.Χ)在偶合反應(yīng)中以乙酸為溶劑，通過加入烷基酯或位阻醇，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，α-異構(gòu)體/β_異構(gòu)體可以增至約80/20。但不管是水相法和溶劑法，在反應(yīng)完成后α-異構(gòu)體/β_異構(gòu)體的比例都不是太高，嚴(yán)重影響了阿斯巴甜的生產(chǎn)成本與生產(chǎn)效率。同時采用水相法進(jìn)行偶合反應(yīng)，在反應(yīng)完成后，進(jìn)行固液分離時產(chǎn)生了大量的聞鹽聞COD的有機(jī)廢水，環(huán)保處理的成本很聞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種偶合反應(yīng)生成阿巴斯甜的工藝。
[0006]在一個優(yōu)選的合成工藝中，其步驟如下:將N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐、L-苯丙氨酸和/或其甲酯、催化劑投入碳酸低級烷基酯中，在-5°C?40°C下，攪拌反應(yīng)I?240小時，進(jìn)行固液分離，得到固體為N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸或其甲酯的α-異構(gòu)體和β -異構(gòu)體；進(jìn)一步的，將固體過濾后，回收母液，所述的母液為碳酸低級烷基酯、微量溶解的α、β - N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸或其甲酯,未反應(yīng)完全的N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐與L-苯丙氨酸或其甲酯，和催化劑的混合物，直接用于下一批次反應(yīng)。
[0007]本發(fā)明技術(shù)方案具體如下:
一種偶合反應(yīng)生成阿巴斯甜的工藝，包括，將N-甲酰-α-L-天冬氨酸酐、L-苯丙氨酸和/或L-苯丙氨酸甲酯、催化劑接觸反應(yīng)生成N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸或其甲酯的α-異構(gòu)體和β_異構(gòu)體的步驟，其中，所述接觸步驟在碳酸低級烷基酯中進(jìn)行。
[0008]對于所述工藝中，N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐、L-苯丙氨酸和/或L-苯丙氨酸甲酯、催化劑等化學(xué)品應(yīng)理解為，其為在現(xiàn)有技術(shù)條件下能夠滿足合成要求的化學(xué)原料，即在純度、形態(tài)、物理狀態(tài)等方面滿足現(xiàn)有技術(shù)中對該原料進(jìn)行化學(xué)合成的要求。
[0009]在本發(fā)明中，合成阿巴斯甜的原料，即N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐、L_苯丙氨酸和/或L-苯丙氨酸甲酯，在溶劑體系中即可完成阿巴斯甜的合成。而在催化劑存在的條件下，可以增加反應(yīng)速度，節(jié)約成本。而該合成過程在碳酸低級烷基酯中進(jìn)行的時候，可以明顯提高反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α -異構(gòu)體與β -異構(gòu)體的比例。
[0010]本發(fā)明所述的工藝，其中，所述步驟還包括將反應(yīng)完成的體系進(jìn)行固液分離，并將母液用于下一批次的步驟。
[0011]本發(fā)明所述的工藝，其中，N-甲酰- a -L-天冬氨酸酐、L-苯丙氨酸和/或其甲酯、催化劑、碳酸低級烷基酯的重量比為:1: 1.09?1.25: O?16: 5?125。
[0012]本發(fā)明所述的工藝，其中，接觸反應(yīng)的條件為:反應(yīng)時間1-240 h，反應(yīng)溫度-5-40O。
[0013]本發(fā)明所述的工藝，其中，所述碳酸低級烷基酯為碳酸二甲酯和/或碳酸二乙酯。
[0014]本發(fā)明所述的工藝，其中，所述催化劑為乙酸和/或丙酸。
[0015]通過以上技術(shù)方案，可達(dá)到以下有益效果。
[0016](I)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了在阿斯巴甜制造工藝中的高選擇性地合成N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸或其甲酯的α-異構(gòu)體的偶合反應(yīng)方法，α-異構(gòu)體/β_異構(gòu)體可以增至約 90/10.(2)偶合反應(yīng)過程產(chǎn)生的母液可以回收和循環(huán)使用，提高了產(chǎn)品收率，降低了生產(chǎn)成本，減少了環(huán)境污染。
[0017]本發(fā)明中，反應(yīng)體系中存在碳酸低級烷基酯即可以達(dá)到目標(biāo)，而對于本發(fā)明的技術(shù)原理有待進(jìn)一步探明。其可能的原因?yàn)?碳酸低級烷基酯是一種無機(jī)酸酯，作為偶合反應(yīng)溶劑能降低苯丙氨酸(苯丙氨酸甲酯)中的氨基的反應(yīng)活性，從而提高偶合反應(yīng)中的N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐的α碳原子比β碳原子相對反應(yīng)速度，從而提高偶合反應(yīng)中α-異構(gòu)體與β-異構(gòu)體的比例，提高了偶合反應(yīng)的α-異構(gòu)體收率。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。所列的實(shí)施例僅作闡示之用，并表明本發(fā)明的精神和范圍并非限于此中的細(xì)節(jié)及其修改案。
[0019]實(shí)施例1
將10克N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐、10.9克L-苯丙氨酸、25克乙酸，投入到300克碳酸二乙酯和60克碳酸二甲酯中，在-5 °C下，攪拌反應(yīng)120小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體比例為90/10，進(jìn)行固液分離，得至Ij固體α、β - N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸28.3克(含量70.2%)，母液377.6克。
[0020]實(shí)施例2
將10克N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐、11.5克L-苯丙氨酸、80克乙酸、80克丙酸，投入到1200克碳酸二甲酯和50克碳酸二乙酯中，在5°C下，攪拌反應(yīng)72小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α -異構(gòu)體和β -異構(gòu)體比例為89/11，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β - N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸23.9克(含量71.2 %)，母液 1357.6 克。
[0021]實(shí)施例3
將10克N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐、11.5克L-苯丙氨酸，投入到300克實(shí)施例2的母液中，在20°C下，攪拌反應(yīng)36小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體比例為87/13，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β- N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸30.1克(含量70.8 %)，母液291.4克。
[0022]實(shí)施例4
將10克N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐、11.5克L-苯丙氨酸，投入到400克碳酸二甲酯中，在5 °C下，攪拌反應(yīng)240小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α -異構(gòu)體和β -異構(gòu)體比例為90/10，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β - N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸29.2克(含量69.5%)，母液392.3克。
[0023]實(shí)施例5
將10克N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐、11.5克L-苯丙氨酸、20克乙酸、5克丙酸，投入到400克碳酸二甲酯中，在5°C下，攪拌反應(yīng)36小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體比例為89/11，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β - N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸29.1克(含量69.4%)，母液417.4克。
[0024]實(shí)施例6
將10克N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐、11.5克L-苯丙氨酸、12.5克丙酸，投入到400克碳酸二乙酯中，在40°C下，攪拌反應(yīng)12小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體比例為85/15，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β-N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸29.2克(含量70.5%)，母液404.8克。
[0025]實(shí)施例7
將10克N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐、12.5克L-苯丙氨酸甲酯，投入到300克碳酸二甲酯中，在5 °C下，攪拌反應(yīng)I小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α -異構(gòu)體和β -異構(gòu)體比例為86/14，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β - N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯30.5克(含量70.5%)，母液292克。
[0026]實(shí)施例8
將10克N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐、11.5克L-苯丙氨酸、50克乙酸，投入到50克碳酸二乙酯中，在-5°C下，攪拌反應(yīng)48小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體比例為86/14，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β- N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯28.6克(含量70.6%)，母液92.9克。
[0027]實(shí)施例9
將20克N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐投入到300克碳酸二甲酯中，在5 °C下，攪拌，逐步加入25克L-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)2小時，HPLC檢測，反應(yīng)體系中N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體比例為87/13，進(jìn)行固液分離，得到固體α、β- N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯62克(含量70.4%)，母液283克。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種偶合反應(yīng)生成阿巴斯甜的工藝，包括，將N-甲酰-a -L-天冬氨酸酐、L-苯丙氨酸和/或L-苯丙氨酸甲酯、催化劑接觸反應(yīng)生成N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸或其甲酯的α-異構(gòu)體和β_異構(gòu)體的步驟，其特征在于，所述接觸步驟在碳酸低級烷基酯中進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，所述步驟還包括將反應(yīng)完成的體系進(jìn)行固液分離，并將母液用于下一批次的步驟。
3.上述任一權(quán)利要求所述的工藝，其特征在于，N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐、L-苯丙氨酸和/或其甲酯、催化劑、碳酸低級烷基酯的重量比為:1: 1.09?1.25: O?16: 5?125。
4.上述任一權(quán)利要求所述的工藝，其特征在于，接觸反應(yīng)的條件為:反應(yīng)時間1-240h，反應(yīng)溫度-5-40 °C。
5.上述任一權(quán)利要求所述的工藝，其特征在于，所述碳酸低級烷基酯為碳酸二甲酯和/或碳酸二乙酯。
6.上述任一權(quán)利要求所述的工藝，其特征在于，所述催化劑為乙酸和/或丙酸。
【專利摘要】本發(fā)明提供了采用偶合反應(yīng)合成阿巴斯甜的工藝，步驟：將N-甲酰-α-L-天冬氨酸酐與L-苯丙氨酸或其甲酯和催化劑投入到碳酸低級烷基酯中，在-5℃～40℃下，攪拌反應(yīng)1～240小時，進(jìn)行固液分離，得到固體為N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸或其甲酯的α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體，以及回收母液。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于提高了偶合反應(yīng)中α-異構(gòu)體與β-異構(gòu)體的比例，提高了偶合反應(yīng)的α-異構(gòu)體收率，α-異構(gòu)體/β-異構(gòu)體可以增至約90/10，提高了阿斯巴甜生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本；同時母液能重復(fù)使用，解決了偶合反應(yīng)的環(huán)保問題。
【IPC分類】C07K5-075, C07K1-10
【公開號】CN104628819
【申請?zhí)枴緾N201510070243
【發(fā)明人】潘春, 萬屹東, 芮新生
【申請人】常茂生物化學(xué)工程股份有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月11日