一種N-boc-4-羥基哌啶合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明主要涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及N-boc-4-羥基哌啶合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] N-boc-4-羥基哌啶是用于治療抗腫瘤等藥物的醫(yī)藥中間體，是一種重要的精細(xì)化 工中間體，在醫(yī)藥行業(yè)具有廣泛的用途，目前相關(guān)合成方法的報(bào)道較少，且都不太適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明目的就是為了提供一種N-boc-4-羥基哌啶合成方法。
[0004] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0005] -種N-boc-4-羥基哌陡合成方法，包括以下步驟：
[0006] (1)4-哌啶酮合成
[0007] 在100ml三口玻璃瓶中加入4-哌啶酮水合鹽酸鹽20克，加蒸餾水30ml，通入液氨 至堿性，用甲苯萃取三次，無水硫酸鎂干燥l〇_12h，抽濾無水硫酸鎂，保留有機(jī)相，濃縮至粘 稠備用，得4-哌陡酮；
[0008] (2) 4-羥基哌啶合成
[0009] 在100ml三口玻璃瓶中加入上述合成出的12克4-哌啶酮，加入48-50ml甲醇溶 解，開啟攪拌，控制溫度在25-30°C下加入5-8克硼氫化鈉，控制26-30分鐘內(nèi)加完，然后 回流反應(yīng)7-10h，濃縮甲醇至有少量固體出現(xiàn)，加入5 %的稀鹽酸調(diào)PH為7-8,加二氯甲烷 48-50ml，用分液漏斗分出水層，保留有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，保留有機(jī)相，濃縮 至粘稠，加入正己燒冷凍析晶，抽濾，得白色晶體，為4-羥基哌陡；
[0010] (3)N-boc-4-羥基哌陡合成
[0011] 在l〇〇ml三口玻璃瓶中加入上述合成出的4-羥基哌啶，加入48-50ml甲醇，9-10 克碳酸鉀，25-30°C下加入12-15克二叔丁基二碳酸酯，回流反應(yīng)6-8h，過濾不溶物，濃縮甲 醇相，至粘稠，加入石油醚20-25ml，冷凍析晶，即可獲得最終白色晶體產(chǎn)品。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：
[0013] 本發(fā)明的方法具有原料易得、操作簡便、反應(yīng)收率高、成本低、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，易 于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，并且產(chǎn)品純度高，性質(zhì)穩(wěn)定，完全符合作為醫(yī)藥中間體的使用要求。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1
[0015] 一種N-boc-4-羥基哌啶合成方法，其特征在于包括以下步驟：
[0016] (1)4-哌啶酮合成
[0017] 在100ml三口玻璃瓶中加入4-哌啶酮水合鹽酸鹽20克，加蒸餾水30ml，通入液氨 至堿性，用甲苯萃取三次，無水硫酸鎂干燥12h，抽濾無水硫酸鎂，保留有機(jī)相，濃縮至粘稠 備用，得12克；
[0018] (2) 4-羥基哌啶合成
[0019]在100ml三口玻璃瓶中加入上述合成出的12克4-哌啶酮，加入50ml甲醇溶解， 開啟攬祥，控制溫度在30C下加入8克砸氧化納，控制30分鐘內(nèi)加完，然后回流反應(yīng)10h， 濃縮甲醇至有少量固體出現(xiàn)，加入5%的稀鹽酸調(diào)PH為7,加二氯甲烷50ml，用分液漏斗 分出水層，保留有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，保留有機(jī)相，濃縮至粘稠，加入正己烷 10-15ml冷凍析晶，抽濾，得10白色晶體，GC檢測98. 9% ;
[0020] (3)N-boc-4-羥基哌陡合成
[0021] 在100ml三口玻璃瓶中加入上述合成出的4-羥基哌啶，加入50ml甲醇，10克碳酸 鉀，30°C下加入15克二叔丁基二碳酸酯，回流反應(yīng)8h，過濾不溶物，濃縮甲醇相，至粘稠，加 入石油醚20-25ml，冷凍析晶，即可獲得最終白色晶體產(chǎn)品，GC檢測99. 5%。
[0022] 性能檢測：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N-boc-4-羥基哌啶合成方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 4-哌陡酮合成 在100ml三口玻璃瓶中加入4-哌啶酮水合鹽酸鹽20克，加蒸餾水30ml，通入液氨至堿 性，用甲苯萃取三次，無水硫酸鎂干燥l〇-12h，抽濾無水硫酸鎂，保留有機(jī)相，濃縮至粘稠備 用，得4-哌陡酮； (2) 4-羥基哌啶合成 在100 ml三口玻璃瓶中加入上述合成出的12克4-哌啶酮，加入48-50ml甲醇溶解， 開啟攪拌，控制溫度在25-30°C下加入5-8克硼氫化鈉，控制26-30分鐘內(nèi)加完，然后回流反 應(yīng)7-10h，濃縮甲醇至有少量固體出現(xiàn)，加入5%的稀鹽酸調(diào)PH為7-8,加二氯甲烷48-50ml， 用分液漏斗分出水層，保留有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，保留有機(jī)相，濃縮至粘稠， 加入正己燒l〇 _15ml冷凍析晶，抽濾，得白色晶體，為4-羥基哌陡； (3) N-boc-4-羥基哌陡合成 在100 ml三口玻璃瓶中加入上述合成出的4-羥基哌啶，加入48-50ml甲醇，9-10克 碳酸鉀，25-30°C下加入12-15克二叔丁基二碳酸酯，回流反應(yīng)6-8h，過濾不溶物，濃縮甲醇 相，至粘稠，加入石油醚20-25ml，冷凍析晶，即可獲得最終白色晶體產(chǎn)品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-boc-4-羥基哌啶的合成方法，包括以下步驟：取4-哌啶酮水合鹽酸鹽，加蒸餾水，通入液氨至堿性，甲苯萃取，無水硫酸鎂干燥，抽濾得4-哌啶酮；用甲醇溶解，加硼氫化鈉，回流、濃縮，加稀鹽酸調(diào)PH，加二氯甲烷分出水層，保留有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，保留有機(jī)相，濃縮，加正己烷冷凍析晶，抽濾，加甲醇，碳酸鉀，二叔丁基二碳酸酯，回流，過濾，濃縮，加石油醚，冷凍析晶，即可獲得最終白色晶體產(chǎn)品。本發(fā)明的方法具有原料易得、操作簡便、反應(yīng)收率高、成本低、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，并且產(chǎn)品純度高，性質(zhì)穩(wěn)定，完全符合作為醫(yī)藥中間體的使用要求。
【IPC分類】C07D211-46
【公開號】CN104628625
【申請?zhí)枴緾N201410814714
【發(fā)明人】許坤, 田玉花
【申請人】安徽德信佳生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2014年12月23日