阿伐那非的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及阿伐那非的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非（Avanafil，商品名為Stendra)是由日本田邊三菱制藥株式會(huì)社授權(quán)美 國(guó)Vivus公司開發(fā)的用于治療男性勃起功能障礙的藥物，于2012年4月27日經(jīng)美國(guó)FDA批 準(zhǔn)在美國(guó)上市。阿伐那非是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制劑，是治 療陰莖勃起障礙（ED)的同類藥物中見效最快且副作用最小的產(chǎn)品。阿伐那非（化合物1) 中文化學(xué)名稱：（S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基）-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基）-N-(2-嘧 陡甲基） _5_ 啼陡甲醜胺；英文化學(xué)名稱：（S)-4-[(3-chlor0-4-methoxybenzyl)amino]-2-(2-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxam ide ;分子式： C23H26ClN7O3;分子量：483. 95 ;CAS 登記號(hào)：330784-47-9 ;結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備阿伐那非的方法，其特征在于，包括以下步驟： 第一步，4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯即化合物（2)發(fā)生 水解反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸即化合物（6); 第二步，化合物（6)與氯化亞砜進(jìn)行酰化反應(yīng)得到酰氯化產(chǎn)物，然后與2-嘧啶乙胺或 其鹽縮合得到4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基）-2-甲硫基嘧啶-N-(2-嘧啶甲基）-5-嘧啶甲 酰胺即化合物（7); 第三步，化合物（7)用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基）-2-甲磺 ?；奏?N- (2-嘧啶甲基）-5-嘧啶甲酰胺即化合物（8)，化合物（8)與L-脯氨醇發(fā)生親 核取代反應(yīng)得到阿伐那非。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所述第一步在堿性條件下進(jìn)行， 水解產(chǎn)物使用酸調(diào)節(jié)至pH〈7. 0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中在所述第一步的水解反應(yīng)之后， 還包括下列純化步驟：對(duì)水解產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾，使用水和乙醇洗滌，干燥至無(wú)水。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所述第二步的?；磻?yīng)在無(wú)水 惰性溶劑存在下加熱回流；縮合反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中在所述第二步的縮合反應(yīng)之后， 還包括下列純化步驟：除去溶劑，加入1:2的乙醇/水，加熱條件下打漿，然后降溫抽濾，使 用1:2的冷乙醇/水洗滌，干燥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所述第三步的親核取代反應(yīng)在 堿性條件下進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中在所述第三步的親核取代反應(yīng) 之后，還包括下列純化步驟：分離有機(jī)相，除去溶劑，加入無(wú)水乙醇回流，降溫后使用冰乙醇 洗滌，干燥。
【專利摘要】本發(fā)明涉及阿伐那非的制備方法，該方法包括：4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯即化合物(2)發(fā)生水解反應(yīng)得4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸即化合物(6)；化合物(6)與氯化亞砜進(jìn)行?；磻?yīng)，然后與2-嘧啶乙胺或其鹽縮合得4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基嘧啶-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺即化合物(7)；化合物(7)用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化得4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲磺?；奏?N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺即化合物(8)，化合物(8)與L-脯氨醇發(fā)生親核取代反應(yīng)得產(chǎn)品。該方法成本低廉、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品純度高、反應(yīng)收率高、適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D403-14
【公開號(hào)】CN104530017
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510002941
【發(fā)明人】周宏 , 張輝, 于姍姍, 劉少賢, 袁國(guó)軍
【申請(qǐng)人】南京曉莊學(xué)院
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日