一種鹽酸貝尼地平中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸貝尼地平中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸貝尼地平，分子式為C28H32ClN3O 6，化學名稱為（R，R)-(+/-)_2, 6-二甲 基-4- (3-硝基苯）-1，4-二氫-3, 5-吡啶二羧酸-甲基-(R) -1-芐基-3-哌啶基酯鹽酸鹽， 結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸貝尼地平中間體的合成方法，其特征在于按如下的步驟進行：： (1 )3_羥基吡啶和鹵化芐在溶劑回流的條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成1-芐基-3-羥 基吡啶嗡鹵化物； (2) 以醇為溶劑，1-芐基-3-羥基吡啶嗡鹵化物被硼氫化鈉還原成1-芐基-3-哌啶 醇； (3) 1-芐基-3-哌啶醇與乙酰乙酸乙酯或甲酯以甲苯為溶劑，在有催化劑或無催化劑 的存在下，回流發(fā)生酯交換反應(yīng)生成乙酰乙酸（1-芐基-3-哌啶基)酯，且在醇剩下少于30% 的情況下，常壓蒸餾，直至醇反應(yīng)完全。
2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟1所述的鹵化芐指的是氯化芐、溴化芐。
3. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟1所述的溶劑選至但不限于以下溶劑：甲苯、 二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟1中3-羥基吡啶和鹵化芐的摩爾比例是 1:1. 2-1. 5〇
5. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2中的醇選至但不限于以下溶劑：甲醇、乙 醇、異丙醇。
6. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2中1-芐基-3-羥基吡啶嗡鹵化物與硼氫化 鈉的摩爾比例是1:3-5。
7. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟3中所述的催化劑是指硼酸、硫酸錳、碳酸錳、 碘或4-二甲氨基吡啶。
8. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟3中1-芐基-3-哌啶醇：乙酰乙酸乙酯或甲 酯：催化劑的摩爾比是1:1. 2-2:0. 1-0. 2或0。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸貝尼地平中間體的合成方法，它是以3-羥基吡啶和鹵化芐在溶劑回流的條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成1-芐基-3-羥基吡啶嗡鹵化物；以醇為溶劑將其還原成1-芐基-3-哌啶醇；然后1-芐基-3-哌啶醇與乙酰乙酸乙酯以甲苯為溶劑，在有催化劑或無催化劑的存在下，回流發(fā)生酯交換反應(yīng)生成乙酰乙酸（1-芐基-3-哌啶基）酯，且在醇剩下少于30%的情況下，常壓蒸餾，直至醇反應(yīng)完全得到產(chǎn)品，本發(fā)明簡單、三步總收率可達到80%以上，且所用物料都是工業(yè)化產(chǎn)品，價廉，易得，質(zhì)量容易控制。
【IPC分類】C07D211-90, C07D211-42
【公開號】CN104529872
【申請?zhí)枴緾N201410747523
【發(fā)明人】遲方飛, 應(yīng)子祥, 劉文娟, 莫嵐
【申請人】天津孚音生物科技發(fā)展有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月10日