專利名稱：控制膽固醇的組合物及其控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制血液中膽固醇的治療用組合物及其控制方法。具體說本發(fā)明涉及在消化道中螯合膽汁酸并防止其再次被血液吸收的化學(xué)組合物，并涉及使用這類組合物治療血膽固醇過多的方法。
眾所周知，血清膽固醇含量與動脈粥樣硬化的發(fā)病率及冠狀心臟疾病之間有著直接的關(guān)系。數(shù)年來，已采取了多種方法來控制哺乳動物血液中的膽固醇含量。從飲食中減少或消除產(chǎn)生膽固醇的食品來改變飲食的方法能使膽固醇含量有所下降。但除了日常攝取量之外，膽固醇還產(chǎn)生于肝臟，治療血膽固醇過多的最先進(jìn)的方法就是服用能影響此過程的藥品。
一種對比有效的藥品是Lovastatin，是某些真菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的通稱，公開于US4，231，938。Lovastatin由Merck and Co.出售，商標(biāo)為MEVACOR 。系列化的Lovastatin可能是破壞了產(chǎn)生人體膽固醇總量的約70-80%的肝部的生物合成膽固醇的作用。該膽固醇的合成作用已證明與一系列起始于乙酸酯的酶-催化處理步驟有關(guān)。Lovastatin通過抑制HMG(人絕經(jīng)期促性腺激素)輔酶A還原酶，而使該過程的第5步中斷。由于肝內(nèi)的合成受到抑制，肝細(xì)胞必須從血液中獲得膽固醇，為此，就要通過增加細(xì)胞表面LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇受體的形成來實(shí)現(xiàn)。Lovastatin能降低血清膽固醇含量在約30-40%。
而治療血膽固醇過多，甚至希望血清膽固醇含量下降更多。因此，僅使用Lovastatin所達(dá)到的效果也是有限的。
肝臟不僅產(chǎn)生膽固醇，在產(chǎn)生膽汁酸時還要消耗膽固醇。膽汁酸是甾類化合物，是以膽酸和脫氧膽酸與甘氨酸和?；撬岬墓曹椝嵝问絹磔斔偷?。除非另外說明，本文所用“膽汁酸”一詞為方便起見都是指這類共軛酸。膽法酸貯存于膽囊中，可進(jìn)入十二指腸幫助消化腸內(nèi)的脂肪。如此使用之后，膽汁酸被內(nèi)部血液吸收并返回肝臟。依次除去消化道中的膽汁酸，就可通過強(qiáng)迫肝從血液中獲取更多的膽固醇來產(chǎn)生膽汁酸，從而降低血液中膽固醇的濃度。本發(fā)明就涉及提供能與消化道中的膽汁酸結(jié)合并使它們排出體外不能再度吸收的物質(zhì)。
兩種已知的對消化道中的膽汁酸起作用而有效地降低血液膽固醇含量的物質(zhì)是消膽胺和降膽寧(Cholestipol)。
消膽胺公開于US3，383，281，在使用Lovastatin之前若干年就已在商業(yè)上得到應(yīng)用。消膽胺是一種用二乙烯基苯輕度交聯(lián)并用季銨基官能化的聚苯乙烯樹脂。作用與消膽胺類似的另一樹脂是降膽寧(Cholestipol)(見US3，692，895)。它是一種聚胺與表氯醇縮合產(chǎn)生的交聯(lián)聚合物。
消膽胺和降膽寧(Cholestipol)在消化道中作為非水溶性陰離子交換樹脂來分離膽汁酸陰離子，并將它們帶出溶液。分離的膽汁酸隨糞便一道排出體外。應(yīng)用這種樹脂可降低血液膽固醇含量在25-30%。但消膽胺和降膽寧(Cholestipol)等研磨的離子交換樹脂是多砂質(zhì)的，吞咽很不舒服。與使用這些物質(zhì)有關(guān)的另一缺陷是效力差。研究表明，消膽胺中的可鍵聯(lián)點(diǎn)實(shí)際僅有約5%與膽汁酸起作用。因此，日常樹脂的治療劑量必然很大(12-15克/天)，這是不受歡迎的。此外，使用消膽胺和降膽寧(Cholestipol)一般還伴隨有不利的副作用，諸如浮腫、脹氣、便秘和腹瀉。
本發(fā)明涉及提供用于分離消化道中膽汁酸的改進(jìn)的治療用組合物。在實(shí)現(xiàn)此功能方面，本發(fā)明與消膽胺和降膽寧(Cholestipol)相似，但本發(fā)明具有更高的效力。
本發(fā)明的一個目的是要提供一種比現(xiàn)有樹脂更有效的膽汁酸螯合劑。同理，本發(fā)明的另一目的是要提供一種所用劑量比消膽胺或降膽寧(Cholestipol)都低的膽汁酸螯合劑。再一目的是要提供一種服用時不那么難受的螯合劑(含有水溶性多價螯合劑)。
上述及其它目的可通過提供不同于現(xiàn)有技術(shù)樹脂的聚合物來實(shí)現(xiàn)，該聚合物由連接有側(cè)基的主鏈構(gòu)成，具有能與膽汁酸與甘氨酸及與?；撬徇M(jìn)行反應(yīng)形成的共軛酸的陰離子上的相應(yīng)的活性位置形成離子鍵及形成氫鍵的鍵聯(lián)點(diǎn)。我們已發(fā)現(xiàn)具有這些性能的聚合物具有下列結(jié)構(gòu)
式中e是1至6的整數(shù)和R8、R9及R10分別是氫、烴基或含雜原子的烴基。
這些聚合物的分子大小分布眾數(shù)為約80000道爾頓或更大，為約250000道爾頓或更大更適宜，約5%(重量)以下的聚合物的尺寸為約50000道爾頓或更小。本發(fā)明用于人體治療的聚合物組合物所含制造該聚合物的單體量不超過約1000ppm(重量)，單體量越少越好(見下文)。
我們還發(fā)現(xiàn)一種從使用者消化道除去膽汁酸并降低其血液膽固醇濃度的方法，該法包括令使用者攝入用量能有效地將膽汁酸從其消化道中除去的含有一種或多種式Ⅰ聚合物的無毒組合物。
與僅通過離子鍵合起作用的現(xiàn)有技術(shù)的化合物，如消膽胺和降膽寧相比，本發(fā)明的聚合物明顯地比其更具效力之處在于，以聚合物的劑量為基準(zhǔn)計，它們能明顯螯合更多量的膽汁酸。下文列舉的試驗(yàn)結(jié)果表明，在劑量給定的條件下，本發(fā)明的聚合物比上述現(xiàn)有技術(shù)的化合物降低血液膽固醇含量更有效。
為解釋起見，本發(fā)明范圍內(nèi)的聚合物形式可描述為具有由單體單元構(gòu)成的柔性主鏈，至少某些單元具有與其鍵連的柔性、高活動性鏈，為便于討論，這些鏈可認(rèn)為是含有能與膽汁酸或其陰離子形成氫鍵和離子鍵的原子或原子齊聚基團(tuán)的觸角。代表性聚合物可示意如下
其中各M至Q單元可是相同或不同的單體單元，部分或所有這些單元含有帶鍵合點(diǎn)的觸角，即m至q可以是0或1。
而且，膽汁酸分子的甾環(huán)系上3位和12位(有時是7位)上的羥基全是軸向的，均從甾環(huán)結(jié)構(gòu)的同側(cè)或正面伸出。因此，在觸角上這些羥基極易接近(接受)而與適宜的基團(tuán)形成氫鍵。
以上示范僅是舉例說明。例如，觸角還可包括附加的氫鍵合點(diǎn)，并在相應(yīng)于離子鍵合點(diǎn)的位置也可有不同于上述示范的鍵合。在觸角上也可有不止一個離子鍵合點(diǎn)。如以上示范所示，本發(fā)明范圍內(nèi)的樹脂中可具有與其相連的觸角的單體單元數(shù)要略少于全部單元數(shù)，并且樹脂中的單體單元和/或觸角可有所不同，例如，在樹脂為含有兩種或多種單體的共聚物的情況下就是這樣。
如上所述，本發(fā)明優(yōu)選的聚合物是那些分子大小分布眾數(shù)為至少約80000道爾頓(優(yōu)選至少約為250000道爾頓)的聚合物，而5%(重量)以下的聚合物的分子大小為約50000道爾頓或更少。本發(fā)明用于人體治療的聚合物組合物所含制備該聚合物的單體量不超過約1000ppm(重量)，如下文所述，含更少量的單體更好。一組優(yōu)選的實(shí)施本發(fā)明的聚合物包括聚酰胺類，水溶性聚酰胺或膠態(tài)分散體更佳，最好是水溶性聚合物。
本發(fā)明另一方面還包括藥用組合物用于治療哺乳動物的血膽固醇過多，該組合物含有無毒陰離子交換樹脂，樹脂中含有分別與存在于膽汁酸與甘氨酸及膽汁酸與?；撬岱磻?yīng)形成的共軛酸分子中的羥基及其陰離子鍵合的氫鍵和離子鍵。
本發(fā)明再一方面還包括一種能有效降低使用者血液中膽固醇濃度的組合物，該組合物含有上文述及類型的與能抑制使用者肝臟合成膽固醇作用的物質(zhì)(如Lovastatin)相混合的無毒聚合物。本文所用“使用者”一詞是指生存的脊椎動物。
本發(fā)明的聚合物組合物除在螯合消化道中的膽汁酸及降低血液中膽固醇濃度等方面具有高效外，還具有其它效益，這可從使用本發(fā)明聚合物的過程中體現(xiàn)出來。例如，本發(fā)明的聚合物能以可口的方式取用，且使用時不會伴隨有多種不良的副作用，而在使用現(xiàn)有技術(shù)中的聚合物時則會遇到這種問題。
如上所述，膽汁酸分子含有作為形成氫鍵的接受點(diǎn)的羥基。而且，膽汁酸分子還含有能形成離子鍵的基團(tuán)。甘氨膽酸和甘氨脫氫膽酸的羧酸基團(tuán)能離子化形成留在分子上的負(fù)價羧酸酯基(COO-)。而就?；悄懰岷团；敲撗跄懰岫?，這些酸都有與分子相連的能離子化形成負(fù)價磺酸酯基(SO-3)的-SO3H。
本發(fā)明的聚合物所含側(cè)基具有能與上述膽汁酸分子的羥基受體形成氫鍵的第一活性點(diǎn)和能與膽汁酸分子的負(fù)價羧酸酯基和磺酸酯基形成離子鍵的第二活性點(diǎn)。使用線性聚合物所獲得的結(jié)果特別好。
關(guān)于式1中說明的R2和R4至R10，“烴基”一詞的含意是指芳基或含1至約20碳原子的線性、支化或環(huán)狀脂基。這類基團(tuán)的例子有烷基、環(huán)烷基、芳基、烷芳基和芳烷基。就本發(fā)明的目的而言，烷基包括在1-20碳原子之間的直鏈或支化烷基，含1-6個碳原子的烷基更佳，并稱之為“低級”烷基;具體例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正己基。就本發(fā)明的目的而言，環(huán)烷基包括環(huán)狀或二環(huán)狀3-約10個碳原子的環(huán);優(yōu)選不超過約6個碳原子的環(huán)，并稱之為“低級”環(huán)烷基;具體例子包括環(huán)戊基和環(huán)己基。就本發(fā)明的目的而言，芳基包括芳香烴如苯;烷基取代的芳烴(即烷芳基)如甲苯;芳基取代的烷烴(即芳烷基)如芐基;芳基取代的芳烴如聯(lián)苯;以及稠環(huán)芳烴如萘、蒽和菲及它們的烷基化衍生物。本文所用的“含雜原子烴基”一詞是指上述烴基還含有1至5個選自氮、氧或硫的雜原子的烴基。在含雜原子的烴基中所含雜原子可作為原子鏈的鍵連原子或作為連接鏈中某一原子的取代基;因此，雜原子可作為例如氨基(伯、仲或叔氨)、羥基、醚基或硫代基出現(xiàn)。
上述聚酰胺是其主鏈上聯(lián)有帶從酰胺氮上伸出的觸角狀側(cè)基的酰胺基的聚合物，所述觸角含有可離子化的氨基。這種氨基能與膽汁酸分子的負(fù)價羧酸酯基和/或磺酸酯基形成離子鍵。當(dāng)式1中的“a”不為0時，所述觸角還帶有可極化的含氧、硫或氮的基團(tuán)“A”，能與膽汁酸分子中的軸向羥基形成氫鍵。
聚酰胺可包含有與上述相同的“A”基團(tuán)或兩種或三種上述含氧、硫或氮基團(tuán)的混合物。優(yōu)選的“A”基團(tuán)是低級烷基的氧烷基、硫烷基或氨烷基。
式1中的基團(tuán)R1可以是氫或C1至C8烴基;優(yōu)選的是氫或烷基，尤以低級烷基或氫為宜，最好是甲基或氫。由丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺單體單元構(gòu)成的聚酰胺主鏈也是受歡迎的，因?yàn)檫@些單體是易于得到的。“C1-C8烴基”一詞是指具有1至8個碳原子的線性或支化脂族烴、芳烴、烷芳基或芳烷基烴的基團(tuán)。
同樣，R2基也可是如上所述的氫、烴基或含雜原子的烴基;優(yōu)選的是其R2為氫的聚酰胺，原因是它易于獲得。
當(dāng)“A”基團(tuán)存在時，亦即a不為0時，每一單元“A”包含有一線性亞烷基部分或取代亞烷基部分，即(CHR4)b、(CHR5)c或(CHR6)d，各含1-約10個亞甲基或取代亞甲基單元。第一個“A”基團(tuán)的亞烷基部分與酰胺的氮原子相連，最后一個“A”基團(tuán)的雜原子與亞烷基部分R3的(CH2)e相接。這些亞烷基部分的例子包括亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞辛基和正亞癸基，其中每個碳可任意帶有一烴取代基R4、R5和R6。如果R4、R5和R6不是氫，優(yōu)選為低級烷基(如上所述)。
此外，每一單元“A”中，線性亞烷基或取代亞烷基部分與一氧、硫或氮原子相鍵連。在(A)a基內(nèi)部，氧和硫原子將以醚鍵或硫醚鍵的形式出現(xiàn)。內(nèi)部氮原子也將以仲胺或叔胺鍵的形式出現(xiàn)。
式1聚合物的側(cè)基由如上所述能離子化并與膽汁酸分子的離子基團(tuán)離子鍵合的含氮基團(tuán)封端。
當(dāng)端基是氨基時，較大比例的氨基(例如氨基總量的50-70%)實(shí)質(zhì)上被質(zhì)子化，其PH值一般為約7.2至約7.5。質(zhì)子化的氨基是正價，能與膽汁酸的負(fù)價基團(tuán)形成離子鍵。
當(dāng)端基是季銨基時，這些基團(tuán)總帶正價，能與上述膽汁酸分子的負(fù)價基團(tuán)形成離子鍵。
其中的R3是氨基時，則可為伯胺基(-NH2)、仲胺基
或叔胺基
。仲基或叔基的取代基可以是上述烴基或含雜原子的烴基。對叔基來說，取代基可以相同或不同。
當(dāng)R3為季銨基，即
時，取代基可為如上所述的烴基或含有雜原子的烴基。這些取代基可以相同或不同。例如，這些取代基可為環(huán)氧乙烷、2-甲基環(huán)氧乙烷、氮丙啶、2-甲基氮丙啶、硫雜丙環(huán)以及2-甲基硫雜丙環(huán)的齊聚物。優(yōu)選的烴取代基為低級烷基以及環(huán)氧乙烷和氮丙啶的齊聚物，且取代基完全相同或不同。
式Ⅰ的末端R3基團(tuán)的氮原子上也連接有一烴鍵接基團(tuán)，它將季銨基的氨基上的氮原子與相鄰側(cè)基上的雜原子相連，例如，當(dāng)“A”基團(tuán)存在時，與氧原子、硫原子或氮原子相連;當(dāng)“A”基團(tuán)不存在時，與酰胺基的氮原子相連，烴連接基團(tuán)為由1-6個亞甲基組成的烷基，亞甲基的數(shù)目由式Ⅰ的“e”表示。
如上所述，本發(fā)明范圍之內(nèi)的聚合物包括共聚物，它可由兩種或多種單體的混合物聚合，且進(jìn)一步包括其中具有側(cè)基的主鏈碳原子小于聚合物主鏈總碳原子數(shù)的聚合物，或其中側(cè)基不是式Ⅰ所述即不是側(cè)基
基團(tuán)的聚合物，或這兩種聚合物。這類共聚物可通過例如將含有式Ⅰ的結(jié)構(gòu)的單體與一種或多種不同單體共聚而制得，其中該不同單體或者無側(cè)基或者具有不同于
的側(cè)基或二者共存。優(yōu)選的是本發(fā)明聚合物在其主鏈的約30%或30%以上的碳原子上具有側(cè)基
，更優(yōu)選的是在約50%或50%以上的聚合物主鏈碳原子上具有該側(cè)基。能夠與含有式1結(jié)構(gòu)的單體共聚的單體的例子包括羥甲基異丁烯酰胺，羥甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸甲酯和其它甲基丙烯酸低級烷基酯，丙烯酸低級烷基酯，丙烯酰胺，異丁烯酰胺和烯烴，如乙烯和異丁烯。
本發(fā)明優(yōu)選如下限定的聚合物“a”為0-約5;當(dāng)“a”不是0時，“A”為氧烷基;“b”為1-約5，R4為氫原子，或“A”為氨烷基，“d”為1-約5，且R6為氫;當(dāng)“a”為0或1-約5時，則R1為氫或低級烷基，R2為氫或低級烷基，且R3的氮原子為被低級烷基所取代的叔胺或季銨基。優(yōu)選的聚合物可溶于水或可形成膠態(tài)分散體。具有至少為約80，000道爾頓的分子量眾數(shù)且不交聯(lián)或很少交聯(lián)。
本發(fā)明最優(yōu)選的是如下限定的聚合物“a”為0或1;當(dāng)“a”為1時，“A”為氨烷基，“d”為1-約5，且R6為氫;當(dāng)“a”為0或1時，R1為氫或甲基，R2為氫或甲基，R3的氮原子與“A”的氮原子或酰胺基的氮原子之間的連接基團(tuán)為含3-約5個碳原子的直鏈亞烷基，優(yōu)選的是正丙烯和正丁烯，且R3的氮原子為被兩甲基所取代的叔胺。最優(yōu)選的一類組分可溶于水、具有至少約為250，000的分子量眾數(shù)且不交聯(lián)或很少交聯(lián)。
這里所用的術(shù)語“不交聯(lián)或很少交聯(lián)”指的是交聯(lián)程度，及相應(yīng)地，交聯(lián)單體聚合為聚合物的程度為單體總重量的0-約0.5%。優(yōu)選的是有0-約0.05%單體交聯(lián)的聚合物，最優(yōu)選的是無交聯(lián)的聚合物。當(dāng)交聯(lián)程度大于約0.5%時，聚合物的粘度太大，從而給按本文所例舉的方法制備聚合物帶來困難。
式1聚合物中最優(yōu)選的是二甲基氨基丙基異丁烯酰胺(DMAPMA)和二甲基氨丙基丙烯酰胺(DMAPA)的均聚物，它們具有如下結(jié)構(gòu)式
用于實(shí)施本發(fā)明的樹脂的具體例子如下聚(氨基甲基丙烯酰胺);
聚(氨基甲基異丁烯酰胺);
聚(甲基氨基甲基丙烯酰胺);
聚(甲基氨基甲基異丁烯酰胺);
聚(二甲基氨基甲基丙烯酰胺);
聚(二甲基氨基甲基異丁烯酰胺);
聚(氨基乙基丙烯酰胺);
聚(氨基乙基異丁烯酰胺);
聚(甲基氨基乙基丙烯酰胺);
聚(甲基氨基乙基異丁烯酰胺);
聚(二甲基氨基乙基丙烯酰胺);
聚(二甲基氨基乙基異丁烯酰胺);
聚(氨基丙基丙烯酰胺);
聚(氨基丙基異丁烯酰胺);
聚(甲基氨基丙基丙烯酰胺);
聚(甲基氨基丙基異丁烯酰胺);
聚(二甲基氨基丙基丙烯酰胺);
聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺);
聚(氨基丁基丙烯酰胺);
聚(甲基氨基丁基丙烯酰胺);
聚(二甲基氨基丁基丙烯酰胺);
聚(氨基丁基異丁烯酰胺);
聚(甲基氨基丁基異丁烯酰胺);
聚(二甲基氨基丁基異丁烯酰胺);
聚(氨基戊基丙烯酰胺);
聚(甲基氨基戊基丙烯酰胺);
聚(二甲基氨基戊基丙烯酰胺);
聚(氨基戊基異丁烯酰胺);
聚(甲基氨基戊基異丁烯酰胺);
聚(二甲基氨基戊基異丁烯酰胺);
(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)-(丙烯酰胺)共聚物;
(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)-(異丁烯酰胺)共聚物;
聚(1-氨基-3，6-二氮雜庚基丙烯酰胺);和聚(1-氨基-3，6-二氮雜庚基異丁烯酰胺)。
本發(fā)明的聚酰胺可用幾種不同的方法制備。合成該產(chǎn)品時，最好避免聚合物有大量的交聯(lián)。一些訖今已知的合成方法可用于制備本發(fā)明的聚合物。已知方法的例子是在美國專利4，359，540和4，382，853中公開的工業(yè)生產(chǎn)聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)。
在優(yōu)選的方法中，合成應(yīng)使單體以高轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化成聚合物且聚合產(chǎn)物應(yīng)有至少約2.5×105道爾頓的分子量眾數(shù)值(術(shù)語“分子量眾數(shù)值”是指分子量不同的聚合物中，統(tǒng)計的聚合物鏈最可幾的分子量)。由于聚合物尺寸較小時，可能傾向于在腸內(nèi)膜吸收，這有誘發(fā)炎癥之虞，因而優(yōu)選分子量約50000道爾頓的聚合物約小于5wt%或更小。
出于治療的目的，聚合物必須無毒性物質(zhì)如對人體有毒性影響的單體化合物或低聚化合物。在聚合物合成時，借助高轉(zhuǎn)化率可達(dá)到高純度，但為了滿足生理學(xué)上的使用必須在聚合后進(jìn)行嚴(yán)格的純化。為了治療哺乳動物(包括人類)血膽固醇過多癥，優(yōu)選聚酰胺含不大于約1000ppm制備該聚合物的單體，更好為不大于約100ppm，再好為不大于約30ppm(重量)的單體。
一種制備本發(fā)明聚酰胺的常用方法是用合乎要求的低聚物“(A)”(可單獨(dú)合成)處理適當(dāng)?shù)谋┧峋酆衔锶缇?丙烯酰胺)或聚(異丁烯酰胺)。該低聚物“(A)”通過酰胺氮原子的羥甲基化，隨后在酰胺的羥甲基基團(tuán)上用低聚物末端的親核試劑進(jìn)行親核取代經(jīng)甲醛接到酰胺氮上。借助這種方法，甲醛可用于將所需的觸角接到聚酰胺的主鏈上。這樣的經(jīng)酰胺氮將觸角接到線形聚合物主鏈上的化學(xué)方法屬于本發(fā)明的范圍。
另外，適當(dāng)活性和結(jié)構(gòu)的酰胺可在本方法最后一步聚合。這一技術(shù)通常是優(yōu)選的，因?yàn)樵谧詈笠徊竭M(jìn)行聚合反應(yīng)時能夠獲得高轉(zhuǎn)化率的純產(chǎn)物。因此在本發(fā)明范圍內(nèi)合成各種聚酰胺可以從制備適當(dāng)?shù)膯误w開始。
一些丙烯酰胺用于實(shí)施本發(fā)明特別有吸引力，因?yàn)樗鼈兛梢陨藤徢宜鼈兊木酆峡傻玫叫阅茌^好的聚酰胺。例如二甲基氨基丙基丙烯酰胺和二甲基氨基丙基異丁烯酰胺可商購且在自由基引發(fā)劑存在下聚合分別得到高分子量的聚(二甲基氨基丙基丙烯酰胺)和聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)，且單體高轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化成聚合物。這些聚合物(分別為聚(DMAPA)和聚(DMAPMA)是目前在本發(fā)明中特別優(yōu)選的聚酰胺。
本發(fā)明的樹脂可以游離堿或酸成鹽的形式使用，最好以藥用鹽形式使用，即以藥用劑量使用時，該鹽的陰離子對所涉及生物體無毒性，使得游離堿固有的有利的藥理學(xué)性質(zhì)不受陰離子副作用的破壞。所有這些使用形式都屬于本發(fā)明范圍。這些樹脂或其鹽或其堿以其本身或以包含藥用載體的藥物組合物形式使用，以治療哺乳動物(包括人)。
因?yàn)楸景l(fā)明樹脂其游離堿傾向于從胃中除去氯離子，導(dǎo)致所治療動物體內(nèi)電解質(zhì)失調(diào)，因而樹脂部分轉(zhuǎn)化為氯化物鹽是所希望的。作為例子優(yōu)選的聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)的形式是鹽，其中85%的胺位通過鹽酸部分中和轉(zhuǎn)化為氯化物，而15%的胺位仍維持游離堿形式。這個部分中和的樹脂的1-3%的水溶液PH是6.5-7.5，而游離堿樹脂本身的PH為10.5。這個配方在三種不同動物狗、猴子和大鼠實(shí)驗(yàn)表明即使在劑量高達(dá)600mg/kg/天時，對血清電解質(zhì)值基本沒有影響。
雖然優(yōu)選樹脂藥用鹽，但所有加成鹽都可作為游離堿形式的來源，甚至作為中間產(chǎn)品的個別鹽本身也滿足這一要求，如當(dāng)僅僅為了純化和鑒定時生成的鹽或當(dāng)其用作通過離子交換方法制備藥用鹽時的中間產(chǎn)物。
用于實(shí)施本發(fā)明的化合物的藥用鹽包括如衍生自下列酸的鹽無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸和有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、馬來酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎尼酸等。
本發(fā)明樹脂的酸加成鹽即可通過將游離堿溶解在含水或含水-乙酸溶液或其它合適的含適當(dāng)酸的溶劑中，通過蒸發(fā)該溶液分離出鹽;也可以使游離堿與一種酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，在這種情況下，可直接分離出鹽或通過濃縮該溶液得鹽。
上述的聚酰胺是特別有吸引力的膽汁酸多價螯合劑。優(yōu)選的這些聚酰胺比聚多價螯合劑(如在已有技術(shù)中描述的消膽胺和降膽寧)效果好3-6倍，因而，這些化合物的有效治療劑量也相應(yīng)降低，再者這類聚酰胺相對更易溶于水，這一點(diǎn)使其對病人的服用更方便。
下面的解釋不是為限制，本發(fā)明聚合物，包括上述的聚酰胺被認(rèn)為比已知的樹脂更有效，這是由于聯(lián)到該聚合物的主鏈上的類似觸角的線形鏈的開放性和柔性及鍵合部位(包括氫鍵合部位和離子鍵合部位)的易接近性的緣故。本發(fā)明聚合物的幾何形狀使膽汁酸陰離子也更容易被其周圍的水合殼層進(jìn)入和接納。此外，在柔性接觸角上的鍵合部位的易接近性使得膽汁酸陰離子在這些部位與在腸內(nèi)存在的較小的Cl-、HCO-3、HSO-4和HPO-3等陰離子競爭時更有效。
本發(fā)明聚合物用于治療的最適宜劑量依服用方式、所選擇的具體聚合物和所治療的使用者的生理特征而變化。根據(jù)利用狗作的生理研究，治療人的劑量通常約2-125mg/kg體重/天或0.2-10g/天左右。更常用的劑量是約35-50mg/kg體重/天或3-4g/天左右。本發(fā)明的聚合物不是從消化道吸收到血液或淋巴漿中，因此對哺乳動物毒性很低或無毒性作用。
本發(fā)明聚合物可以任一適宜的方式服用。因?yàn)樗鼈冊谙腊l(fā)生作用，所以推薦口服。這些聚合物也可以各種形式攝入包括純粹形式攝入或與藥用載體一起制成治療劑服用。聚合物的治療有效量將依制劑類型而變化，一般為100mg-10gm/單體劑量。
在一定程度上，本發(fā)明的聚合物是水可溶的，藥用稀釋劑、載體或賦形劑，該賦形劑與聚合物一起混合以制備治劑包括一些不同的食物類型像植物產(chǎn)品如植物汁和甜植物，果品如果汁、蘋果醬和甜果品及谷類制食品等。這些聚合物基本上是無味的且這樣的食品是優(yōu)選的藥用載體。
然而，一些通常的藥物制劑也可使用，制成片劑、膠囊、糖漿、酏劑和懸浮液使用也很有效。在片劑中單體劑量達(dá)1g是適宜的。
本發(fā)明的聚合物也可與其它的旨在降低血液中的膽固醇值的療法一起混合使用。優(yōu)選的是本發(fā)明聚合物與一種有效地抑制使用者的肝中膽固醇合成的藥物一起使用。當(dāng)使用任一可得到的有這樣特性的藥物時，優(yōu)選的一種藥物是通過抑制HMG輔酶A還原酶而有效地抑制肝內(nèi)膽固醇的生成。對于該目的特別優(yōu)選的藥物是Lovastatin(如參見U.S.4，231，938)?？墒褂玫钠渌愋退幬锏睦邮莝imvastatin和prevastatin(如分別參見美國專利4，444，784和4，346，227)。其它類型的抑制肝內(nèi)生物合成膽固醇的抑制制也可與本發(fā)明聚合物一起使用。
本發(fā)明聚合物與上述類型的膽固醇抑制藥物可以分階段治療使用或以含上述抑制藥物的組合物形式使用。雖然含有該組合物的組分的量可以在很寬范圍內(nèi)變化，但對于治療血膽固醇過多癥有較寬使用性的組合物被認(rèn)為是含有約95-99.5wt%的本發(fā)明聚合物和約0.5-5wt%膽固醇抑制藥物。優(yōu)選的組合物是含約97-98.5wt.%的本發(fā)明的聚合物和約1.5-3wt%的膽固醇抑制藥物。這樣組合物的劑量可以是約0.5-4.5g/天，優(yōu)選約1-2g/天。
下面的實(shí)施例是對實(shí)施本發(fā)明的解釋。除非另有說明，所有百分?jǐn)?shù)和比值皆用重量表示，所有使用的試劑都是優(yōu)質(zhì)商品。
實(shí)施例1-22這些實(shí)施例用來說明在不同條件下制備本發(fā)明的聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)聚合物。
將溶于700.0g(4.111mole)二甲基氨基丙基異丁烯酰胺(DMAPMA)單體中的1.2254g(4.9337×10-3mole)Vazo52引發(fā)劑[2，2′-偶氮(2，4-二甲基戊腈)]形成的混合物傾到五升四頸圓底玻璃燒瓶中，Vazo52引發(fā)劑與單體摩爾比為1.2×10-3-1。向燒瓶中加入2800g(155.4mole)的去離子水。燒瓶裝有加熱包，它接到控制時間-溫度分布曲線的微機(jī)上;攪拌器;對溫度敏感的熱敏電阻;冷卻水(2℃)冷卻的冷凝器;氮?dú)膺M(jìn)口(鼓入氮?dú)庖猿ハ到y(tǒng)中的氧氣);用橡膠塞堵住的取樣口，經(jīng)過該口用大針孔注射器進(jìn)行取樣。連到微機(jī)上的熱敏電阻輸出的溫度輸入到微機(jī)中。攪拌速度定在65-100rpm后，開始攪拌。氮?dú)饨?jīng)燒結(jié)多孔玻璃鼓泡管以1.10升/分的流速通過液體2小時，以對液體和氣體周圍進(jìn)行完全脫氧合作用。在聚合階段氮?dú)饬魉俳禐?.2升/分，以使得在脫氧合階段反應(yīng)體積循環(huán)量為0.220升/分而在聚合階段為0.040升/分。
用上述的方法，通過下述的改變反應(yīng)參數(shù)和進(jìn)行22次DMAPMA聚合制備22種不同的樹脂。微機(jī)程序控制將反應(yīng)混合物從環(huán)境溫度加熱到反應(yīng)混合物進(jìn)行反應(yīng)的溫度。如下表1所示某一具體的速度是預(yù)先設(shè)定的每分鐘上升攝氏度數(shù)。這樣的速度稱為“上升速度”。下表1表明了每一個聚合反應(yīng)中的上升速度、混合物進(jìn)行聚合的溫度和加熱反應(yīng)混合物的時間(從達(dá)到聚合的溫度始至冷卻混合物至環(huán)境溫度止)。
在25℃下，20%聚合物水溶液的粘度為約6000-12000厘泊。用這種方法制成的最終產(chǎn)品的性能列于表1。表頭項(xiàng)內(nèi)“轉(zhuǎn)化率%”表示單體轉(zhuǎn)化為聚合物的轉(zhuǎn)化百分?jǐn)?shù)。
表1DMAEMA聚合物及性能
從上表1可以看出，聚(DMAPMA)樹脂的分子量眾數(shù)值在約2.3×105-4.4×105道爾頓之間。分子大小分布是較寬的且聚合分散度值(Mw/Mn)在約2.9-4.0之間變化。在52℃下經(jīng)約100小時后單體轉(zhuǎn)化為聚合物的理論轉(zhuǎn)化率達(dá)97-98%(用毛細(xì)管-GLC測量值估定)。
為了降低仍留在聚合物中的單體的量，加入去離子水將該聚合物溶液濃度從約20%稀釋到約5%。然后稀釋溶液經(jīng)過一個超過濾設(shè)備。超過濾后單體含量從約25000-30000ppm降到了低于約1000ppm、超過濾步驟也可用以提供一種聚合物組合物，其中含有分子量為50000道爾頓或更小的聚合物約小于5wt.%。
這些聚合物可用下列任一方法有效地脫水得白色粉末轉(zhuǎn)鼓式干燥、噴霧干燥或冷凍干燥。在動物喂養(yǎng)研究中下述的大多數(shù)物質(zhì)在轉(zhuǎn)鼓干燥器上脫水，但冷凍干燥物質(zhì)有著最令人滿意的質(zhì)量，因而冷凍干燥是優(yōu)選的方法。脫水聚合物粉末濕含量為約0-6wt.%。
實(shí)施例23和24這些實(shí)施例解釋附加的聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)樣品的制備。
如實(shí)施例1所述，按照類似的方法進(jìn)行6次五升的DMAPMA聚合反應(yīng)，區(qū)別在于引發(fā)劑、聚合溫度曲線和含水相。Vazo67引發(fā)劑(2，2′-偶氮(2-甲基丁腈))代替Vazo52，引發(fā)劑與單體的摩爾比同上仍為1.2×10-3。反應(yīng)溫度曲線為1℃/分鐘，從25-70℃，70℃時維持4小時，以1℃/分升溫至95℃，在95℃維持4小時。含水相是用由4.0wt.%氯化鈉和1.33wt.%Triton X-405表面活性劑組成的去離子水溶液代替單一的去離子水。用所述的溫度-時間曲線，總的反應(yīng)時間是9.17小時，這時單體向聚合物的轉(zhuǎn)化率近似于90%的理論值。測量的轉(zhuǎn)化率和分子尺寸特征給出在表2，其中所述6批樹脂分別以實(shí)施例23-A、-B、-C和實(shí)施例24-A、-B、-C表示。3批五升的“23”被合并成一個總的產(chǎn)品在此稱為“實(shí)施例23”，3批五升的“24”被合并成一個總的產(chǎn)品在此稱為“實(shí)施例24”。幾批合并后用超過濾除去單體和低分子量低聚物，隨后濃縮并在轉(zhuǎn)鼓干燥器上脫水，提供一種深褐色的粉末用于效率的評估。
表2實(shí)施例的每一個聚合組合物都可以用超過濾輔助處理以進(jìn)一步降低分子量聚合物的含量，即使其含有分子量為50000道爾頓的聚合物約小于5wt.%或更小。
實(shí)施例25該實(shí)施例說明本發(fā)明聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)聚合物的另一種制備方法。
按與實(shí)施例所述的類似方法，在52℃下，用0.396g(2.5347×10-3mole)2，2′-偶氮(2，4-二甲基戊腈)引發(fā)劑與330.0g(2.112mole)DMAPA反應(yīng)101小時，將DMAPA單體轉(zhuǎn)化成其聚合物。聚合反應(yīng)是在裝有溶于1320.0g(73.271mole)去離子水中的20%(重量)的單體水溶液的2升四頸圓底燒瓶中進(jìn)行的。如實(shí)施例1在環(huán)境溫度下，鼓入氮?dú)?小時以除去液體中的氧氣，氮?dú)饬魉贋?.44升/分?jǐn)嚢杷俣燃s為60rpm。在聚合階段，氮?dú)饬魉俳禐?.08升/分，使得在脫氧合階段反應(yīng)器的體積循環(huán)量為0.220升/分而在聚合階段為0.04升/分。溫度曲線由實(shí)施例1所述的微機(jī)按如下方式控制在4.5小時內(nèi)以0.1℃/分將溫度由25℃加熱到52℃并在52±1℃下恒溫101小時。將聚合組分的水溶液冷卻到環(huán)境溫度并評估分子量和單體向聚合物的轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率為94.6%，分子量分布實(shí)測值如下
分子量大小范圍 35000-2409000分子量眾數(shù)值 127876Mn 56900Mw 162500Mw/Mn 2.86分子量＜50000 20.5wt.%實(shí)施例25的聚合物組合物可以進(jìn)一步用超過濾處理，以進(jìn)一步降低低分子量聚合物的含量，使其分子量為50000道爾頓或更小的聚合物的含量約小于5wt.%。
實(shí)施例26本實(shí)施例說明本發(fā)明聚合物降低使用者的血漿膽固醇值的效率。
為了評估本發(fā)明樹脂降低血漿膽固醇值方面的效率，將樹脂試樣在警犬的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評估。每一個體重10-13kg的警犬被喂以樹脂與半合成的低膽固醇飲食的混合物(如下所述)。每天喂一次。對每一條犬在喂以無膽汁多價螯合劑的半合成飲食6個月前測量其正常的血漿膽固醇值，同時每周測量二次血樣中血漿膽固醇值。血樣在星期二和星期四取。對每一條狗跟蹤實(shí)驗(yàn)6個月后，將消膽胺(作為比較)以3g，6g和12g與每日的飲食混合對每一條狗連續(xù)服用四周，以確定對劑量作用大小的反應(yīng)。在跟蹤實(shí)驗(yàn)確定了對消膽胺劑量反應(yīng)后，使狗每天服用12g消膽胺直到用本發(fā)明的樹脂試樣取代為止。該樹脂試樣的劑量以每天3g或6g服用，監(jiān)測血漿膽固醇值21天。
對于更有效的藥物，血漿膽固醇值下降和維持在同樣低的值。對于效果較差的藥物，血漿膽固醇值增加且維持在同一較高的血漿濃度值上。達(dá)到不變的濃度與每天服用12g消膽胺有關(guān)，效率因子按下列公式計算效率因子＝( (N-B)/(N-A) )( 12/(X) )式中N為在喂以無膽汁酸多價螯合劑的半合成飲食時血漿膽固醇值(mg/dl)A為在喂以每天摻有12g消膽胺的半合成飲食情況下血漿膽固醇值(mg/dl)B為在喂以每天摻入X克本發(fā)明樹脂的半合成飲食下，血漿膽固醇值(mg/dl)下表3將從喂食研究測量值及效率因子計算值一道給出。效率因子越高，表明樹脂試樣比每天服用12g消膽胺藥效越好。效率因子為1表明比較試樣與消膽胺等效，效率因子為5表明，在降低血漿膽固醇方面比較試樣以1/5的劑量就等效于每天服用12g消膽胺。
半合成食品飲食組分如下及對狗的喂入量(每條狗每天200-300g)使其體重保持穩(wěn)定半合成飲食組分1.除去酪蛋白的維生素 32.01%2.葡萄糖 43.14%3.豬油 12.42%4.鱈魚肝油 2.39%5.磷酸鈣 2.72%6.纖維素粉 4.92%7.Hegsted鹽和維生素14號混合物 2.39從狗的喂養(yǎng)研究中測量的結(jié)果列于表3。
從上面實(shí)施例可以看出，本發(fā)明聚合物可作為控制哺乳動物血液膽固醇值的有效治劑。
實(shí)施例27本實(shí)施例說明本發(fā)明聚合物的制備，該聚合物終止于季銨基團(tuán)。
在400升的反應(yīng)器中按比例放大實(shí)施例1的反應(yīng)劑比例制備聚(DMAPMA)。將反應(yīng)混合物以約0.5℃/分速度加熱到52℃并在該溫度下維持90小時。然后將混合物冷卻。所得聚合物的分子量眾數(shù)值是327000道爾頓，Mw/Mn比值為3.70，單體向聚合物的轉(zhuǎn)化率為96.01%，含分子量小于50000的物料的百分?jǐn)?shù)是5.29%。將聚(DMAPMA)通過一個超過濾設(shè)備(置換10次)將其純化，并將其稀釋成含本實(shí)施例制備的聚合物即聚(DMAPMA)4.75%的水溶液。聚(DMAPMA)含有小于50ppm殘余單體。
將1831.1g聚(DMAPMA)水溶液試樣加到2升的不銹鋼帕爾高壓釜中，該釜裝有溫度傳感器和兩個用針閥堵塞的孔。將壓力釜密封，以100rpm的速度攪拌溶液同時將其以0.75℃/分速度加熱到60℃。當(dāng)高壓釜內(nèi)物料在60℃下平衡后，經(jīng)針閥將加壓氯代甲烷鼓入到高壓釜中，直到高壓釜內(nèi)樹脂壓力達(dá)380kPa為止。在380-210kPa下使溶液與氯代甲烷反應(yīng)，補(bǔ)充加入氯代甲烷以補(bǔ)償降壓，直到加入氯代甲烷的重量與其同聚(DMAPMA)反應(yīng)的理論量相等為止。當(dāng)這些量的氯化甲烷加畢后，讓高壓釜內(nèi)的物料發(fā)生反應(yīng)直到壓力降至0為止，總的反應(yīng)時間為40小時，加入氯代甲烷的總量為26.0g或0.515mole。對反應(yīng)后的高壓釜內(nèi)的物料進(jìn)行氯氣分析表明初始的聚(DMAPMA)已有82.41%轉(zhuǎn)化為季銨形式。聚合物產(chǎn)品的性能列于下表4表4a分子量小于50000 1.71±0.03的聚合物百分?jǐn)?shù)分子量眾數(shù)值 553000±1000數(shù)均分子量(Mn) 280233±4143重均分子量(Mw) 731867±7257Z均分子量(Mz) 1432667±32331Mw/Mn 2.61±0.03
表4b元素分析元素 測定值 理論值%C 53.30 54.41%H 9.56 9.588%N 12.03 12.691%O 10.91 7.248%cl 13.79 16.06實(shí)施例28本實(shí)施例介紹的是制備本發(fā)明的另一種聚合物，即聚(DMAPMA)的氧化胺衍生物。該衍生物具有如下的末端含氮基團(tuán)
將3000.7克(0.8370當(dāng)量氨基)的實(shí)例27的聚(DMAPMA)水溶液加入到裝有攪拌器、冷凝器、溫度探測器及液體入口的容量為5升的4頸圓底燒瓶中。以155rpm的速度攪拌該溶液，同時于室溫下在90分鐘內(nèi)滴加95.05克30%過氧化氫水溶液(0.8383mole)，將該混合物于室溫下攪拌2小時，然后在2小時內(nèi)將其加熱至40℃并于40℃維持2小時，所得聚合產(chǎn)物的紅外光譜表明已基本完成向胺氧化物的轉(zhuǎn)化。對聚合物產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行了測定，其結(jié)果示于下面的表5。
表5a分子量低于50，000的聚合物的百分?jǐn)?shù)3.52分子量眾數(shù)373000數(shù)均分子量(Mn)187100重均分子量(Mw)487900Z-均分子量(Mz)926700Mw/Mn 2.61表5b元素分析元素 測定量 理論值%C 55.21 58.04%H 9.66 9.74%N 13.97 15.04%O 19.59 17.18
實(shí)施例29本實(shí)施例說明了本發(fā)明的低分子量聚(DMAPMA)聚合物的制備方法，該聚合物的分子量眾數(shù)約為80，000道爾頓。
將100.69克DMAPMA單體加入500ml燒瓶并攪拌加入1.8389克(7.4×10-3mole)2，2-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)引發(fā)劑，從而制備出單體溶液。另向一裝有攪拌器、冷凝器、溫度探測器及用于氮?dú)鈬娚浼耙后w加料的入口的2升4頸圓底燒瓶中加入450.10克DMAPMA單體，并向其中攪拌加入975.6克去離子水。向500ml的燒瓶及反應(yīng)瓶中噴射氮?dú)?，其噴射量至少為燒瓶容量?0倍，并將兩個燒瓶中的內(nèi)容物維持在正氮?dú)鈮毫ο?。?℃/分鐘的速度將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物加熱至88℃并維持在這一溫度。然后將引發(fā)劑溶液全部從500ml燒瓶中迅速轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中。引發(fā)劑加入之后將反應(yīng)瓶中的內(nèi)容物于88℃維持15分鐘，然后在冰浴中冷卻至52℃，在該溫度下維持20小時后再冷卻。測定聚(DMAPMA)的性質(zhì)，其結(jié)果示于表6。
表6分子量小于50，000的聚合物的百分?jǐn)?shù) 33.28±0.83分子量眾數(shù)76000數(shù)均分子量(Mn)42000重均分子量(Mw)141000Z-均分子量(Mz)485000Mw/Mn3.40由單體向聚合物的轉(zhuǎn)化率73.56%實(shí)施例30本實(shí)施例說明由二甲基氨基己基甲基丙烯酰胺(DMAHMA制備本發(fā)明聚合物的方法。該方法需要兩部分反應(yīng)，首先由二甲基氨基己胺制備DMAHMA，然后聚合DMAHMA。
向裝有冷凝器及液體加料口的100ml圓底燒瓶中加入14.53克異丁烯酰氯(純度為90%，0.1251mole異丁烯酰氯)。用10倍于燒瓶容積的氮?dú)獯祾邿浚缓笤跀嚢钘l件下向燒瓶內(nèi)容物中滴加16.40克二甲基氨己胺(DMAHA;純度95%，0.1080mole DMAHA)，在加料過程中，通過在冰浴中冷卻及調(diào)節(jié)DMAHA的加入速度將溫度維持在20-25℃。放熱中止后可認(rèn)為反應(yīng)已經(jīng)完全。然后打開燒瓶，將其內(nèi)容物與30.8克去離子水混合;所產(chǎn)生的單體混合物含有43.53%DMAHMA鹽酸鹽。
用于聚合的反應(yīng)器為250ml三頸圓底燒瓶，它裝有攪拌器、溫度探測器、冷凝器及噴氣口。向該燒瓶中加入20.83克上面制備的DMAHMA鹽酸鹽混合物(0.08373mole DMAHMA單體)及0.1003克2，2-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)引發(fā)劑。加入去離子水以將混合物稀釋成20%的固含量，并用50%氫氧化鈉水溶液將混合物的PH值調(diào)至8.5。用10倍于燒瓶容積的氮?dú)獯祾邿?，并在整個反應(yīng)過程中將燒瓶維持在正氮?dú)鈮毫ο?，?℃/分鐘的速度將燒瓶內(nèi)容物加熱至60℃，并維持這一溫度20小時。對產(chǎn)生的聚合物溶液進(jìn)行超濾。未處理過的聚合物和經(jīng)過超濾處理的聚合物的分子大小參數(shù)分別示于表7和表8表7未經(jīng)過處理的聚(DMAHMA)分子量小于50，000的聚合物的百分?jǐn)?shù)16.22±0.46分子量眾數(shù)191000±3606數(shù)均分子量(Mn)80953±1652重均分子量(Mw)308867±49533Z-均分子量(Mz)755100±153725Mw/Mn3.81±0.57
表8經(jīng)過超濾處理的聚(DMAHMA)分子量小于50，000的聚合物百分?jǐn)?shù)17.23±0.69分子量眾數(shù)189667±577數(shù)均分子量(Mn)75107±5299重均分子量(Mw)273367±3177Z-均分子量(Mz) 681167±4631Mw/Mn3.65±0.22實(shí)施例31本實(shí)施例說明由以0.05mole%亞乙基雙(丙烯酰胺)交聯(lián)的DMAPMA單體制備的本發(fā)明的輕度交聯(lián)聚合物的制法。
將0.2224克(1.32×10-3mole)亞乙基雙(丙烯酰胺)交聯(lián)劑加入到裝有攪拌器、冷凝器、溫度探測器及氣體和液體加料入口的250ml四頸圓底燒瓶中。通過攪拌將交聯(lián)劑溶于51.83克DMAPMA。
將3.1436克(1.27×10-2mole)2，2-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)引發(fā)劑加入裝有攪拌器、冷凝器、溫度探測器及氣體和液體進(jìn)料口的2升四頸圓底燒瓶中。向其中加入423.1克DMAPMA單體;將混合物攪拌45分鐘以溶解引發(fā)劑。然后向燒瓶中加入1029.0克去離子水。
用至少10倍于燒瓶容積的氮?dú)獯祾邇蓚€燒瓶，并在整個反應(yīng)過程中將反應(yīng)瓶保持在輕度正氮?dú)鈮毫ο?。?℃/分鐘的速度將2升燒瓶的內(nèi)容物從25℃加熱至60℃并維持這一溫度。立即開始以約0.13ml/分鐘的速度從250ml燒瓶中向2升燒瓶中加入交聯(lián)劑溶劑，并持續(xù)6.7小時，將該反應(yīng)于60℃繼續(xù)進(jìn)行，從交聯(lián)劑的加入開始共持續(xù)20小時。所加DMAPMA總量表示為2.657mole純DMAPMA，亞乙基雙(丙烯酰胺)為1.32×10-3摩爾。測定所產(chǎn)生的交聯(lián)聚(DMAPMA)的性質(zhì)，其結(jié)果示于表9。
表9實(shí)際交聯(lián)劑百分?jǐn)?shù)0.0497分子量小于50，000的聚合物百分?jǐn)?shù)9.81±0.19分子量眾數(shù)255667±577數(shù)均分子量(Mn)110300±2646重均分子量(Mw)340267±5345Z-均分子量(Mz)713967±30974Mw/Mn3.09±0.03
實(shí)施例32本實(shí)施例說明由以0.5mole%亞乙基雙(丙烯酰胺)交聯(lián)的DMAPMA單體制備的本發(fā)明輕度交聯(lián)聚合物的制法。
使用實(shí)例31的設(shè)備及方法，不同之處在于用2.2214克(1.32×10-2mole)亞乙基雙(丙烯酰胺)和101.79克DMAPMA單體制備引發(fā)劑溶液，且加入到2升反應(yīng)瓶中的DMAPMA單體的量為423.5克;DMAPMA的總量為2.939mole純DMAPMA單體。經(jīng)過20小時的反應(yīng)期后觀察到反應(yīng)瓶中的內(nèi)容物出現(xiàn)膠凝，因此用450克去離子水對其進(jìn)行稀釋，再加熱至60℃，以有利于將其從燒瓶中取出。反應(yīng)混合物最后用去離子水稀釋為15.67%固含量。測定聚合物的性質(zhì)，所得結(jié)果示于表10。
表10實(shí)際交聯(lián)劑百分?jǐn)?shù)0.449分子量大于50，000 8.79±0.06的聚合物百分?jǐn)?shù)分子量眾數(shù)304000數(shù)均分子量(Mn)131700±2650重均分子量(Mw)778366±1069Z-均分子量(Mz)2624333±29501Mw/Mn5.91±0.1權(quán)利要求
1.可用于螯合膽汁酸的聚合物組合物的制備方法，它包括聚合單體或單體混合物以形成由單體單元組成的聚合物，其特征在于至少部分所說單體單元具有以下結(jié)構(gòu)
其中A分別選自氧烷基-(CHR4)b-O-、硫烷基-(CHR5)c-S-或氨烷基-(CHR6)d-NR7-，其中烷基與酰胺氮原子相連、a為0至約10的整數(shù)；b、c和d各自為1至約10的整數(shù)；R1為氫或C1-C8烴基；R2和R7各自為氫、烴基或含雜原子的烴基；R4、R5和R6各自為氫原子、烴基或含雜原子的烴基；R3為
其中e為1-6的整數(shù)，R8、R9和R10各自為氫原子、烴基或含雜原子的烴基；該組合物無毒，且聚合物具有眾數(shù)為約80，000道爾頓或大于80，000道爾頓的分子大小公布，且形成0-約0.5%的交聯(lián)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該組合物含有5wt.%以下分子大小約50，000道爾頓或更小的聚合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于每百萬重量份的聚合物中含有約1000或小于1000重量份的制備該聚合物的單體。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于每百萬重量份的聚合物中含有約1000或小于1000重量份的制備該聚合物的單體。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其眾數(shù)至少約為250，000道爾頓，且其中每百分重量份的聚合物中含有不多于100重量份的制備該聚合物的單體。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該組合物為水溶性組合物。
7.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于該組合物為膠態(tài)分散體。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于側(cè)基
具有能夠與膽汁酸陰離子形成離子鍵的活性點(diǎn)以及能夠與膽汁酸的羥基形成氫鍵的活性點(diǎn)，且其中膽汁酸陰離子為膽汁酸與甘氨酸和與?；撬岱磻?yīng)所形成的共軛酸的陰離子。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于聚合物為共聚物，且其中至少30%聚合物主鏈的重復(fù)單元具有 側(cè)基。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于聚合物為共聚物，且其中至少50%聚合物主鏈的重復(fù)單元具有 側(cè)基。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于聚合物另外還含有一種或多種共聚單體，分別選自羥甲基甲基丙烯酰胺、羥甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、其它甲基丙烯酸低級烷基酯、丙烯酸低級烷基酯、丙烯酰胺以及甲基丙烯酰胺。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R3為季銨基團(tuán)，且具有選自以下酸的相關(guān)陰離子鹽酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，乙酸，檸檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸和奎尼酸。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于“a”為0-約5;R1為氫或低級烷基，R2為氫或低級烷基，R3的氮原子與“A”的氧或氮雜原子或與酰胺基的氮原子之間的連接基團(tuán)為具有1-8個碳原子的直鏈亞烷基，R3為被低級烷基取代的叔胺或被低級烷基取代的季銨基;當(dāng)“a”不是0時，“A”為氧烷基，“b”為1-約5，或“A”為氨烷基，“d”為1-約5，R4或R6為氫原子;且其中該組合物為水溶性物質(zhì)或?yàn)槟z態(tài)分散體，聚合物有0-約0.05%的交聯(lián)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于“a”為0或1;R1為氫原子或甲基，R2為氫原子或甲基，R3的氮原子與“A”的氮原子或酰胺基的氮原子之間的連接基團(tuán)為含有3-約5個碳原子的直鏈亞烷基，且R3為被兩個甲基取代的叔胺基團(tuán);當(dāng)“a”為1時，“A”為氨烷基且“d”為1-約5，R6為氫原子;且其中該組合物溶于水，聚合物的分子量眾數(shù)至少約為250，000道爾頓且具有0-約0.05%的交聯(lián)。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于聚合物選自聚(氨基甲基丙烯酰胺)聚(氨基甲基異丁烯酰胺);聚(甲基氨基甲基丙烯酰胺);聚(甲基氨基甲基異丁烯酰胺);聚(二甲基氨基甲基丙烯酰胺);聚(二甲基氨基甲基異丁烯酰胺);聚(氨基己基丙烯酰胺);聚(氨基乙基異丁烯酰胺);聚(甲基氨基乙基丙烯酰胺);聚(甲基氨基乙基異丁烯酰胺);聚(二甲基氨基乙基丙烯酰胺);聚(二甲基氨基乙基異丁烯酰胺);聚(氨基丙基丙烯酰胺);聚(氨基丙基異丁烯酰胺);聚(甲基氨基丙基丙烯酰胺);聚(甲基氨基丙基異丁烯酰胺);聚(二甲基氨基丙基丙烯酰胺);聚(二甲基氨基丙基異丁烯酰胺);聚(氨基丁基丙烯酰胺);聚(甲基氨基丁基丙烯酰胺);聚(二甲基氨基丁基丙烯酰胺);聚(氨基丁基異丁烯酰胺);聚(甲基氨基丁基異丁烯酰胺);聚(二甲基氨基丁基異丁烯酰胺);聚(氨基戊基丙烯酰胺);聚(甲基氨基戊基丙烯酰胺);聚(二甲基氨基戊基丙烯酰胺);聚(氨基戊基異丁烯酰胺);聚(甲基氨基戊基異丁烯酰胺);聚(二甲基氨基戊基異丁烯酰胺);聚((二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)-CO-(丙烯酰胺));聚((二甲基氨基丙基異丁烯酰胺)-CO-(異丁烯酰胺));聚(1-氨基-3，6-二氮雜庚基丙烯酰胺);和聚(1-氨基-3，6-二氮雜庚基異丁烯酰胺)。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于一種或多種聚合物含有二甲基氨基丙基異丁烯酰胺重復(fù)單元。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于聚合物為二甲基氨基丙基異丁烯酰胺的均聚物。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于一種或多種聚合物含有二甲基氨基丙基丙烯酰胺重復(fù)單元。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于聚合物為二甲基氨基丙基丙烯酰胺的均聚物。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于“a”為0-約10的整數(shù);“b”、“c”和“d”各自為1-10的整數(shù);R3為叔胺基;連接基團(tuán)為具有1-6個碳原子的亞烷基。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于“a”為0-10的整數(shù);“b”、“c”和“d”各自為1-10的整數(shù);R3為季銨基;連接基團(tuán)為具有1-6個碳原子的亞烷基。
22.用于減少使用者血液中膽固醇濃度的組合物的制備方法，其特征在于向組合物中加入治療有效量的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所定義的聚合物組合物。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于將治療有效量的如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的聚合物組合物與一可作藥用的載體混合。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于將具有以下性質(zhì)的二甲基氨基丙基異丁烯酰胺均聚物作為活性成分加到所述組合物中(1)至少約250，000道爾頓的分子量眾數(shù)，(2)分子量約50，000或50，000以下的均聚物的重量百分?jǐn)?shù)少于約5%，(3)每百萬份聚合物中未反應(yīng)的二甲基氨基丙基異丁烯酰胺單體不多于約1000份。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于將具有以下性質(zhì)的二甲基氨基丙基丙烯酰胺均聚物作為活性成分加到所述組合物中(1)至少約250，000道爾頓的分子量眾數(shù)，(2)分子量約50，000或低于50，000的均聚物的重量百分?jǐn)?shù)少于約5%，(3)每百萬份聚合物中未反應(yīng)的二甲基氨基丙基丙烯酰胺單體不多于約1000份。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于將(a)抑制使用者肝臟中膽固醇生物合成作用的物質(zhì)與(b)如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的聚合物組合物混合。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于物質(zhì)(a)通過抑制HMG輔酶A還原酶而有效抑制所述生物合成作用。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于該物質(zhì)由Lovastatin、Simvastatin或Pravastatin構(gòu)成。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中該物質(zhì)為Lovastatin。
全文摘要
本發(fā)明涉及由具有側(cè)基的主鏈組成的無毒聚合物，該側(cè)基具有能夠與共軛酸的陰離子上的相應(yīng)活性點(diǎn)形成離子鍵及形成氫鍵的活性點(diǎn)，其中的共軛酸是膽汁酸與甘氨酸或膽汁酸與?；撬岱磻?yīng)形成的，優(yōu)選的聚合物包括聚酰胺；還涉及治療血膽固醇過多癥的含有該聚合物的藥用組合物。
文檔編號C08L33/26GK1056056SQ9110277
公開日1991年11月13日 申請日期1991年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月2日
發(fā)明者
羅伯特, 李·奧爾布賴特 申請人:羅姆和哈斯公司