本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體為一種溶酶體定向納米纖維單體及其制備和應用。

背景技術：

1、近年來，在活細胞內部構建超分子組裝體已被證明是一種多功能策略，對于精準控制細胞命運至關重要。作為復雜的非平衡系統(tǒng)，細胞依賴于其內部的區(qū)室化和能量驅動的濃度梯度來維持生理功能。在這樣的環(huán)境中，由化學轉換激活的自組裝單體必須展現出足夠低的臨界聚集濃度（通常在微摩爾級別），以便在生理條件下有效地自組裝。分子間的相互作用即自組裝傾向性，是確定這些活性單體達到臨界聚集濃度的關鍵因素。而且在細胞內環(huán)境中，特別是細胞器中的大分子擁擠現象，例如可溶蛋白、密集纖維結構和相分離等組分，不僅增加了分子間的擴散障礙，還進一步增強了分子的自聚集傾向性。因此，人們提出由特定細胞器定位誘導的超分子自組裝（organelle-localization?inducedsupramolecular?self-assembly，olisa）策略，即通過增加靶標細胞器內分子的局部濃度來促進自組裝過程而無需外加其他刺激。利用這種策略設計的小分子可以輕松穿透細胞膜，精準定位到特定細胞器或亞細胞結構，并通過增加分子的局部濃度來實現自組裝。

2、納米纖維作為分子自組裝的一種關鍵形態(tài)，特別是在特定細胞器中形成納米纖維，在選擇性地影響細胞功能方面已成為一種廣泛應用的策略。這些納米纖維的形成依賴于單個纖維形成單元之間的平衡組裝過程及其分子間的相互作用。在細胞內自組裝過程中，常用組裝單元包括多肽、多芳香族化合物、聚合物以及金屬納米粒子。其中，大多數能在亞細胞器上直接自組裝的分子通常是基于肽的兩親化合物，它們的組裝序列通常來源于蛋白質結構的活性部分。例如，賴氨酸-亮氨酸-纈氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸（lys-leu-val-phe-phe，klvff）是源自β-淀粉樣肽（aβ）的β-折疊形成肽段，而苯丙氨酸（phenylalanine，phe，f）、色氨酸（tryptophan，trp，w）和酪氨酸（tyrosine，tyr，y）等氨基酸也常用于構建纖維形成單元。這些簡易的纖維形成單元在氫鍵、疏水相互作用和π-π堆疊等非共價相互作用的推動下，能夠自組裝成有序的結構，如平行或反平行的β-折疊。然而，這些序列在體內應用時面臨蛋白酶水解和代謝的挑戰(zhàn)，尤其是在蛋白水解酶含量豐富的溶酶體內構建納米纖維組裝體，這些因素限制了其穩(wěn)定性和應用范圍。因此，盡管納米纖維在調控細胞功能方面顯示出極大的潛力，但要在體內獲得更廣泛的應用，解決其在復雜生物環(huán)境中的穩(wěn)定性問題尤為關鍵。

技術實現思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種溶酶體定向納米纖維單體以及該種單體的制備和應用，從而為腫瘤治療提供一種新的策略。

2、為實現上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

3、在第一方面，本發(fā)明提供了一種溶酶體定向納米纖維單體，所述單體具有式i的結構：

4、

5、式i

6、其中a1=s、o或c，a2=c或n，b1=c或n，b2=s、o或c，x=0~6，y=c或s，z=c或o。

7、優(yōu)選地，所述單體為以下化合物：

8、。

9、在第二方面，本發(fā)明提供了式i化合物的制備方法，包括以下步驟：

10、使3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰胺與檢測基團以第一柔性鏈連接，然后在檢測基團另一側通過第二柔性鏈連接末端氨基，獲得式i化合物。

11、優(yōu)選地，所述第一柔性鏈為烷基鏈，所述第二柔性鏈為親水性peg鏈，所述檢測基團為熒光素。

12、在第三方面，本發(fā)明提供了式i化合物用于破壞細胞內溶酶體的用途。

13、優(yōu)選地，在所述用途中，使細胞與式i化合物接觸，式i化合物進入細胞溶酶體并在其中組裝，破壞溶酶體。

14、在第四方面，本發(fā)明進一步提供了一種用于治療腫瘤的藥物，所述藥物包含式i化合物。

15、與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果是：該纖維單體能夠被細胞攝取進入溶酶體，在溶酶體中組裝形成剛性較強的納米纖維，破壞溶酶體并進一步引起細胞焦亡。

技術特征：

1.一種溶酶體定向納米纖維單體，其特征在于，所述單體具有式i的結構：

2.如權利要求1所述的溶酶體定向納米纖維單體，其特征在于，所述單體為以下化合物：

3.式i化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一柔性鏈為烷基鏈，所述第二柔性鏈為親水性peg鏈，所述檢測基團為氧化螢火蟲熒光素。

5.式i化合物用于破壞細胞內溶酶體的用途。

6.如權利要求5所述的用途，其特征在于，使細胞與式i化合物接觸，式i化合物進入細胞溶酶體并在其中組裝，破壞溶酶體。

7.一種用于治療腫瘤的藥物，其特征在于，包含式i化合物。

技術總結
本發(fā)明提供了一種溶酶體定向納米纖維單體及其制備和應用，所述單體具有式I的結構：;其中A<subgt;1</subgt;=S、O或C，A<subgt;2</subgt;=C或N，B<subgt;1</subgt;=C或N，B<subgt;2</subgt;=S、O或C，X=0~6，Y=C或S，Z=C或O。該纖維單體能夠被細胞攝取進入溶酶體，在溶酶體中組裝形成剛性較強的納米纖維，破壞溶酶體并進一步引起細胞焦亡。

技術研發(fā)人員：葉德舉,張俊雅,趙鵬科,胡宇軒
受保護的技術使用者：南京大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/9