本發(fā)明涉及有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、酰胺鍵廣泛存在于自然界與人工合成的化合物中，不僅是自然界中最重要的化學(xué)鍵之一，而且是有機(jī)合成化學(xué)最基本的化學(xué)鍵之一。一般認(rèn)為，兩個(gè)氨基酸脫水縮合就可以得到酰胺鍵，但通過該方法，很難選擇性地得到目標(biāo)產(chǎn)物，因?yàn)橥N氨基酸之間會(huì)發(fā)生聚合。解決“聚合問題”的辦法是分別保護(hù)氨基酸的氨基和羧基，然后使二者脫掉一分子水，定向形成目標(biāo)酰胺鍵。但該反應(yīng)溫度高，易使蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致多肽結(jié)構(gòu)破壞，所以該策略依然不是理想的選擇。

2、為避免在形成酰胺鍵的過程中使用高溫，“活化酯法”應(yīng)運(yùn)而生。該方法使用縮合試劑把氨基酸轉(zhuǎn)化為活化酯，活化酯和游離氨基發(fā)生氨解反應(yīng)，從而得到酰胺鍵。該反應(yīng)可以在溫和的條件下進(jìn)行，但仍存在一些顯而易見的問題。例如，一些縮合劑活性過高，若此時(shí)反應(yīng)物的α位有手性，則容易引起反應(yīng)物外消旋化；一些縮合劑自身不夠穩(wěn)定，在放大生產(chǎn)中容易給操作人員帶來安全隱患。此外，還有偶聯(lián)效率低、反應(yīng)后產(chǎn)生大量廢棄物、成本增加等問題。并且，對(duì)比小分子藥物，多肽藥的成藥性在臨床一期、臨床二期和臨床三期都更好。所以，開發(fā)綠色環(huán)保、溫和高效且不容易發(fā)生外消旋的縮合試劑，有助于多肽合成領(lǐng)域的發(fā)展，這是當(dāng)前多肽合成領(lǐng)域迫切需要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一，提供一種β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該類化合物是典型的活化羧酸，將其與氨基酸進(jìn)行反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)其活化用于酰胺和肽的高效合成。

2、本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下：

3、第一方面，本發(fā)明提了一種β-酰氧基烯酰胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：

4、s1、將酰氯、三氯化鋁和溶劑在50℃~70℃下混合，繼續(xù)加入偏二氯乙烯混合，反應(yīng)得到α-三氯甲基酮；

5、s2、將所述α-三氯甲基酮與羧酸或氨基酸、仲胺、溶劑和催化劑混合，30℃~50℃下反應(yīng)，制備得到β-酰氧基烯酰胺衍生物。

6、可選地，s1中，所述酰氯、三氯化鋁和偏二氯乙烯的投料摩爾比例為1:0.5~1.5:1~3；

7、s2中，所述α-三氯甲基酮、羧酸或氨基酸、仲胺、催化劑的投料摩爾比例為1:2~4:1~2:2~3。

8、可選地，s1中，所述酰氯、三氯化鋁和溶劑的混合時(shí)間為20min~40min，繼續(xù)加入所述偏二氯乙烯后的混合時(shí)間為40~80min；

9、s2中，30℃~50℃下反應(yīng)，并以tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束。

10、可選地，s2中，所述羧酸為脂肪酸、芳香酸、雜環(huán)酸和烯酸中的一種或多種；所述仲胺為二乙胺、二異丁胺和二正丙胺中的一種或多種；所述催化劑為碳酸銫。

11、可選地，s2中，所述羧酸或氨基酸為苯甲酸、4-甲基苯甲酸、間氟苯甲酸、2-碘-5-甲基苯甲酸、環(huán)己甲酸、山梨酸、藜蘆酸、布洛芬、氟比洛芬、糠酸、boc-l-色氨酸、fmoc-l-天冬氨酸-beta-叔丁酯、噻吩甲酸、boc-l-脯氨酸、吡咯-2-羧酸、2-溴苯甲酸、boc-l-絲氨酸、2,3,5-三碘苯甲酸和cbz-l-丙氨酸中一種或多種。

12、第二方面，本發(fā)明提供一種上述方法制備得到的β-酰氧基烯酰胺衍生物。

13、第三方面，本發(fā)明提供一種酰胺和/或多肽的制備方法，以上述的β-酰氧基烯酰胺衍生物為原料，包括以下步驟：

14、將β-酰氧基烯酰胺衍生物與胺類化合物、溶劑在0~80?℃條件下不斷攪拌反應(yīng)，采用tlc點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束后，得到反應(yīng)液；

15、將所述反應(yīng)液進(jìn)行分離純化，得到酰胺和/或多肽。

16、可選地，所述β-酰氧基烯酰胺衍生物與所述胺類化合物的摩爾比為1~3：1~3，所述胺類化合物為仲胺。

17、可選地，所述胺類化合物為l-纈氨酸叔丁酯、l-天冬氨酸叔丁酯、l-酪氨酸叔丁酯、l-苯丙氨酸叔丁酯和o-叔丁基-l-絲氨酸叔丁酯鹽酸鹽中的一種或多種。

18、第四方面，本發(fā)明提供一種上述方法制備得到的酰胺和/或多肽。

19、本發(fā)明至少具有以下有益效果之一：

20、1、本發(fā)明公開了一種制備β-酰氧基烯酰胺衍生物的簡(jiǎn)易高效方法，具體而言，本發(fā)明中制備β?-?酰氧基烯酰胺衍生物的步驟分為兩步，先制備α?-三氯甲基酮，不經(jīng)過分離提純，和仲胺以及羧酸或氨基酸反應(yīng)直接制備β-酰氧基烯酰胺衍生物。此方法中，無論是羧酸還是n-保護(hù)的氨基酸都展現(xiàn)出了良好的兼容性，而且不同結(jié)構(gòu)的仲胺對(duì)于該反應(yīng)的兼容性也良好，這一特性對(duì)于后續(xù)利用這類化合物合成肽有著至關(guān)重要的意義。

21、2、本發(fā)明同時(shí)還涉及β-酰氧基烯酰胺衍生物在酰胺和多肽合成中的應(yīng)用，在室溫或者相近溫度下，就能實(shí)現(xiàn)酰胺鍵的構(gòu)建反應(yīng)，從而高效地獲取酰胺類產(chǎn)物，所得多肽產(chǎn)物均為光學(xué)純樣品，在反應(yīng)過程中并未出現(xiàn)消旋化現(xiàn)象，這充分證實(shí)了本發(fā)明所述方法在酰胺合成和肽縮合領(lǐng)域有著重大的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種β-酰氧基烯酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，

6.一種采用權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述方法制備得到的β-酰氧基烯酰胺衍生物。

7.一種酰胺和/或多肽的制備方法，其特征在于，以權(quán)利要求6所述的β-酰氧基烯酰胺衍生物為原料，包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述β-酰氧基烯酰胺衍生物與所述胺類化合物的摩爾比為1~3：1~3，所述胺類化合物為仲胺。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述胺類化合物為l-纈氨酸叔丁酯、l-天冬氨酸叔丁酯、l-酪氨酸叔丁酯、l-苯丙氨酸叔丁酯和o-叔丁基-l-絲氨酸叔丁酯鹽酸鹽中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了β?酰氧基烯酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用，涉及有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，β?酰氧基烯酰胺衍生物的制備方法包括：將酰氯、三氯化鋁和溶劑在50℃~70℃下混合，加入偏二氯乙烯混合，反應(yīng)得到α?三氯甲基酮；將α?三氯甲基酮與羧酸或氨基酸、仲胺、溶劑和催化劑混合，30℃~50℃下反應(yīng)即得；酰胺和/或多肽的制備方法包括：將β?酰氧基烯酰胺衍生物與胺類化合物、溶劑在0~80℃條件下不斷攪拌反應(yīng)，采用TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束后，得到反應(yīng)液；分離純化即得。本發(fā)明的有益效果是制備α?三氯甲基酮不經(jīng)過分離提純，節(jié)約成本，提高效率；制備的β?酰氧基烯酰胺屬于活化的羧酸，有利于合成酰胺和/或多肽。

技術(shù)研發(fā)人員：萬結(jié)平,陳祥薇,劉云云
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江西師范大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6