本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種含吡唑并哌啶(酮)衍生物及其制備方法和在作為atx酶抑制的應(yīng)用及其在制備用于治療和/或預(yù)防由atx-lpa功能軸異常所引起疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療和/或預(yù)防纖維化疾病及癌癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、自分泌運動因子(atx)將溶血磷脂酰膽堿(lpc)水解為具有生物活性的溶血磷脂酸(lpa)和膽堿的過程是病理狀態(tài)下lpa的主要來源。lpa通過與其受體結(jié)合而激活下游的rho/rock、tgf-β/smads、mapk等多個信號通路，從而刺激β-catenin、tgf-β等致纖維化因子的表達，上調(diào)結(jié)締組織生長因子、膠原蛋白、纖連蛋白等纖維化關(guān)鍵蛋白的水平，從而誘導(dǎo)纖維化、炎癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，在腫瘤等多種其它的病理條件下，atx也處于高表達狀態(tài)，導(dǎo)致lpa濃度(10μmol/l)遠高于的正常水平(100nmol/l)。過多的lpa將上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vegf)的水平，促進腫瘤血管生的成；降低抑癌因子p53的表達，增加腫瘤細胞的存活和轉(zhuǎn)移。所以，選擇性抑制atx，可從源頭上減少lpa的產(chǎn)生，從而有效控制纖維化、炎癥和腫瘤等相關(guān)疾病的進程。

2、目前，隨著針對atx靶點的藥理學(xué)研究日趨成熟，促使許多以其為靶點的抑制劑被報道出來(如：cn103201262、cn109476664、wo2022258693、cn114315825、cn113943276)。尤其是由blade?therapeutics公司開發(fā)的藥物pat-409(wo2015077503)，作為一種口服有效的atx抑制劑已經(jīng)進入以肺纖維化為適應(yīng)癥的臨床二期研究(nct05373914)。但是，迄今為止仍然沒有有效的atx抑制劑被批準上市。現(xiàn)已報道的atx抑制劑面臨著理化性質(zhì)不佳，成藥性差等問題，阻礙了進一步的開發(fā)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種含吡唑并哌啶(酮)衍生物及其制備方法和在作為atx酶抑制的應(yīng)用及其在制備用于治療和/或預(yù)防由atx-lpa功能軸異常所引起疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療和/或預(yù)防纖維化疾病及癌癥的藥物中的用途。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

3、一種含吡唑并哌啶(酮)衍生物，其特征在于：衍生物為如通式(ⅰ)或通式(?、?所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽；

4、

5、其中，

6、x和y分別可相同或不同的獨立地選自0-3的整數(shù)；

7、r1可獨立地選自3-6元脂肪環(huán)或芳環(huán)；

8、r2和r3相同或不同，分別獨立地選自氫、(c1-c4)烷基、3-10元脂肪環(huán)、3-10元芳環(huán)、3-10元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)含有1-3個n或o原子，或r2和r3與和它們所連接的氮原子一起形成4-6元脂肪雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜環(huán)除了與r2和r3連接的氮原子外，任選含有0-1個選自n、o或s的雜原子；且上述脂肪環(huán)、脂肪雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)任選地被0-3個相同或不同的r5取代；

9、r4可獨立地選自5-10元芳環(huán)或5-10元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)含有1-3個n原子，且所述芳環(huán)或雜芳環(huán)任選地被0-3個相同或不同的r6取代；

10、r5和r6相同或不同，分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、羧基、(c1-c6)烷氧羰基、磷酸基、硝基、被0-2個(c1-c6)烷基取代的氨基、氨甲?；⒘虼奔柞；?、氨磺?；?、n'-羥基甲脒基、含有1-4個任選自n、o或s原子的5-6元雜芳基或脂肪雜環(huán)、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧甲基、(c3-c6)環(huán)烷基甲基、(c1-c6)酰基。

11、優(yōu)選，衍生物為如通式(ⅰ)或通式(ⅰⅰ)所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽；

12、式中：

13、x和y分別可相同或不同的獨立地選自0、1、2或3；

14、r1可獨立地選自3-6元脂肪環(huán)或芳環(huán)；

15、r2和r3相同或不同，分別獨立地選自氫、(c1-c4)烷基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、1,3,5-三嗪環(huán)、萘環(huán)、吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、喹啉環(huán)，或r2和r3與和它們所連接的氮原子一起形成4-6元脂肪雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜環(huán)除了與r2和r3連接的氮原子外，任選含有0-1個選自n、o或s的雜原子；且，上述苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、1,3,5-三嗪環(huán)、萘環(huán)、吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、喹啉環(huán)、脂肪雜環(huán)或雜芳環(huán)任選地被0-3個相同或不同的r5取代；

16、r4可獨立地選自5-10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)含有1-3個n原子，所述芳環(huán)和雜芳環(huán)可以為苯環(huán)、萘環(huán)、吡咯環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)、1,2,3-三氮唑環(huán)、1,2,4-三氮唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吲哚環(huán)，且所述芳環(huán)或雜芳環(huán)任選地被0-3個相同或不同的r6取代；

17、r5和r6相同或不同，分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、羧基、(c1-c6)烷氧羰基、磷酸基、硝基、被0-2個(c1-c6)烷基取代的氨基、氨甲?；?、硫代氨甲酰基、氨磺?；?、n'-羥基甲脒基、含有1-4個任選自n、o或s原子的5-6元雜芳基或脂肪雜環(huán)、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧甲基、(c3-c6)環(huán)烷基甲基、(c1-c6)?；?/p>

18、進一步優(yōu)選，衍生物為如通式(ⅰ)或通式(?、?所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽；

19、式中：

20、x和y分別可相同或不同的獨立地選自0或1；

21、r1可獨立地選自環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)己烷環(huán)或苯環(huán)；

22、r2和r3相同或不同，分別獨立地選自氫、(c1-c3)烷基、環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、吲哚環(huán)，或r2和r3與和它們所連接的氮原子一起形成脂肪雜環(huán)，所述脂肪雜環(huán)可以為哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯烷環(huán)；

23、且，上述環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、吲哚環(huán)或脂肪雜環(huán)任選地被0-2個相同或不同的r5取代；

24、r4可獨立地選自5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述芳環(huán)、雜芳環(huán)選自苯環(huán)、吡咯環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)、1,2,3-三氮唑環(huán)、1,2,4-三氮唑環(huán)，且所述芳環(huán)和雜芳環(huán)任選地被0-2個相同或不同的r6取代；

25、r5和r6相同或不同，分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、羧基、(c1-c3)烷氧羰基、硝基、氨甲?；⒘虼奔柞；?、氨磺?；?、n'-羥基甲脒基、含有1-4個任選自n或o原子的5-6元雜芳基或脂肪雜環(huán)、(c1-c4)烷基、(c1-c3)烷氧基、(c1-c3)烷氧甲基、(c3-c6)環(huán)烷基甲基、(c1-c3)酰基。

26、再進一步優(yōu)選，衍生物為如通式(ⅰ)或通式(?、?所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽；

27、式中：

28、x和y分別可相同或不同的獨立地選自0或1；

29、r1可獨立地選自環(huán)丙烷環(huán)或苯環(huán)。

30、r2和r3相同或不同，分別獨立地選自氫、(c1-c3)烷基、環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)，或r2和r3與和它們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)，所述環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)任選地被0-2個相同或不同的r5取代；

31、r4可獨立地選自被0-2個相同或不同的r6取代的苯環(huán)或吡唑環(huán)；

32、r5和r6相同或不同，分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羧基、乙氧羰基、硝基、氨甲酰基、硫代氨甲?；被酋；'-羥基甲脒基、1,2,4-噁二唑-3-基、(c1-c4)烷基、甲氧基、甲氧甲基、環(huán)丙基甲基、(c1-c3)?；?/p>

33、在更進一步優(yōu)選，衍生物為如通式(ⅰ)或通式(?、?所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽；

34、式中：

35、x和y分別可相同或不同的獨立地選自0或1；

36、r1可獨立地選自環(huán)丙烷環(huán)或苯環(huán)；

37、r2和r3相同或不同，分別獨立的選自氫、甲基、乙基、環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)，或r2和r3與和它們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)，且所述環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)任選地被0-2個相同或不同的r5取代；

38、r4可獨立地選自被0-2個相同或不同r6取代的苯環(huán)或吡唑環(huán)；

39、r5和r6相同或不同，分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羧基、乙氧羰基、硝基、氨甲?；⒘虼奔柞；被酋；?、n'-羥基甲脒基、1,2,4-噁二唑-3-基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、甲氧甲基、環(huán)丙基甲基、乙酰基。

40、最優(yōu)選，衍生物為具體為下述化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

41、3-{7-氧代-6-苯基-1-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

42、1-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-6-苯基-n-(3-磺酰胺基苯基)-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

43、n-(3-氰基苯基)-7-氧代-6-苯基-1-(1-異丙基-1h-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

44、(s)-1-{1-(1-異丙基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰基}哌啶-3-羧酸；

45、(r)-1-{1-(1-異丙基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲?；鶀哌啶-3-羧酸；

46、2-{1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

47、(e)-6-苯基-n-[3-(n'-羥基甲脒基)苯基]-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

48、6-苯基-n-環(huán)己基-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-乙基-7-氧代-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

49、6-苯基-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-n-苯基-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

50、6-苯基-n-(3,5-二氟苯基)-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

51、6-苯基-n-(2-溴-6-氟苯基)-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

52、6-苯基-n-(2-氯苯基)-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

53、6-苯基-n-(4-氟苯基)-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

54、6-苯基-n-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

55、3-{1-(3-乙酰基苯基)-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

56、3-{1-(4-氟苯基)-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

57、3-{1-(2-氯苯基)-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

58、3-{1-(4-乙基苯基)-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

59、3-{1-(4-叔丁基苯基)-7-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

60、6-芐基-n-(3-胺甲?；交?-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

61、2-{1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氧代-6-芐基-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

62、n-[3-(1,2,3-噁二唑-3-基)苯基]-6-芐基-1-(1-異丙基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

63、6-芐基-n-[4-(叔丁基)苯基]-1-(1-異丙基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；

64、6-{6-芐基-1-(1-環(huán)丙甲基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}吡啶甲酸；

65、6-芐基-n-環(huán)己基-1-[1-(甲氧甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-甲基-7-氧代-4,5,6,7,-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

66、2-{6-(環(huán)丙甲基)-1-(1-異丙基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

67、4-{6-(環(huán)丙甲基)-1-(1-環(huán)丙甲基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸乙酯；

68、4-{6-(環(huán)丙甲基)-1-(1-環(huán)丙甲基-1h-吡唑-4-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

69、n-(3-乙酰基苯基)-5-芐基-1-{4-(叔丁基)苯基}-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；

70、3-{5-芐基-1-(4-氟芐基)-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

71、2-{5-芐基-1-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸；

72、3-{5-芐基-1-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺}苯甲酸。

73、而且，按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中通式(ⅰ)和通式(ⅱ)的吡唑并哌啶(酮)衍生物可以與堿生成藥學(xué)上可接受的鹽?？伤幱眉映甥}包括無機堿和有機堿加成鹽，與下列堿形成的鹽是特別優(yōu)選的：三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣以及氫氧化鉀。

74、本發(fā)明中“鹵素”是指氟、氯、溴或碘；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；

75、我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在體外具有較強的atx酶抑制活性，因此，它可以用作制備治療和/或預(yù)防腫瘤及纖維化疾病的藥物，如腫瘤主要包括胰腺癌、乳腺癌或膠質(zhì)瘤等，纖維化疾病主要包括肺纖維化、肝纖維化、心肌纖維化、腎纖維化等。

76、體內(nèi)實驗初步表明，本發(fā)明中的優(yōu)選化合物對于博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化組織具有較好的預(yù)后作用，顯示了該系列化合物作為潛在肺纖維化治療藥物的可能。

77、本發(fā)明的活性化合物或其可藥用鹽可作為唯一的抗腫瘤或抗纖維化藥物單獨使用，或者可以與現(xiàn)已上市的抗腫瘤/抗纖維化藥物(如吡非尼酮、尼達尼布、紫杉醇等)聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過將各個治療組分同時、順序或間隔給藥來實現(xiàn)。

78、下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應(yīng)當理解，下述實施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

79、下面的合成路線概括并描述了本發(fā)明的通式(ⅰ)和通式(ⅱ)所示吡唑并哌啶(酮)衍生物的制備，所有的原料都是通過該路線中描述的方式、通過有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部衍生物都是通過該路線中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些路線中應(yīng)用的可變因素如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。

80、路線1

81、

82、本發(fā)明式(ⅰ)的r2基為氫，r3基為被氫、鹵素、氰基、酯基、氨甲磺?；奔柞；?、乙?；?、1,2,4-噁二唑-3基等基團取代的苯基/吡啶基/環(huán)己基時，或r2和r3與和它們所連接的氮原子一起形成哌啶基且該哌啶基上含有一個酯基時，相應(yīng)的目標化合物可按照路線1合成：首先，氨基化合物原料m1依次經(jīng)歷重氮化反應(yīng)和japp-klingemann反應(yīng)得到中間體m2。然后，5-氯戊酰氯和各種胺發(fā)生n-酰化反應(yīng)后，再依次經(jīng)歷n-烷基化反應(yīng)、氯代反應(yīng)、加成-消除反應(yīng)、[3+2]環(huán)加成反應(yīng)、脫嗎啉反應(yīng)、水解反應(yīng)和酰胺縮合反應(yīng)得到目標化合物。其中，化合物中的y、r1和r4如權(quán)利要求中所定義。

83、路線2

84、

85、本發(fā)明式(ⅰ)的r2基為氫，r3基為被羧基取代的苯基/吡啶基時，或r2和r3與和它們所連接的氮原子一起形成哌啶基且該哌啶基上含有一個羧基時，相應(yīng)的目標化合物可按照路線2合成：通過路線1得到的ⅰ中相應(yīng)的酯基化合物(ⅰ1和ⅰ2)在堿性條件下經(jīng)水解反應(yīng)得到目標化合物。其中，化合物中的y、r1和r4如權(quán)利要求中所定義。

86、路線3

87、

88、本發(fā)明式(ⅰ)的r2基為氫，r3基為被n'-羥基甲脒基或硫代氨甲酰基取代的苯基時，相應(yīng)的目標化合物可按照路線3合成：通過路線1得到的ⅰ中相應(yīng)的氰基的化合物(ⅰ3)與鹽酸羥胺或硫化胺反應(yīng)得到目標化合物。其中，化合物中的y、r1和r4如權(quán)利要求中所定義。

89、路線4

90、

91、本發(fā)明式(ⅱ)的x＝0時，相應(yīng)的目標化合物可按照路線4合成：哌啶酮(m8)在強堿作用下和草酸二乙酯反應(yīng)后，依次經(jīng)歷knorr吡唑合成反應(yīng)、水解反應(yīng)、酰胺縮合反應(yīng)得到化合物ii1，化合物ii1在堿性條件下經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物ii2。其中，化合物中的r1和r4如權(quán)利要求中所定義。

92、路線5

93、

94、本發(fā)明式(ⅱ)的x＝1時，相應(yīng)的目標化合物可按照路線5合成：哌啶酮(m8)在強堿作用下和草酸二乙酯反應(yīng)后，依次經(jīng)歷knorr吡唑合成反應(yīng)、n-烷基化反應(yīng)、水解反應(yīng)、酰胺縮合反應(yīng)得到化合物ii3，化合物ii3在堿性條件下經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物ii4。其中，化合物中的x、r1和r4如權(quán)利要求中所定義。

95、一種藥物組合物，含所述通式(ⅰ)或通式(ⅰⅰ)所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽。

96、一種所述的含吡唑并哌啶(酮)衍生物的應(yīng)用，所述通式(ⅰ)或通式(?、?所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或所述的藥物組合物在制備atx抑制劑中的應(yīng)用。

97、一種所述的含吡唑并哌啶(酮)衍生物的應(yīng)用，所述通式(ⅰ)或通式(?、?所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或所述的藥物組合物在制備抗腫瘤或抗纖維化藥物中的應(yīng)用。

98、所述的腫瘤為胰腺癌、乳腺癌或膠質(zhì)瘤，所述纖維化為肺纖維化、肝纖維化、心肌纖維化或腎纖維化。

99、本發(fā)明所具有的優(yōu)點：

100、本發(fā)明通式(i)和(ⅱ)所示的吡唑并哌啶(酮)衍生物，這是此類新穎的骨架結(jié)構(gòu)類型在該領(lǐng)域的創(chuàng)造性應(yīng)用。相較于pat-409較大的clogp值(7.6)，本發(fā)明所描述的分子的clogp值降到了合適范圍(1.5～4.5)。在生物活性方面，本發(fā)明所描述的分子除了表現(xiàn)出明顯優(yōu)于pat-409的atx抑制活性外，還表現(xiàn)出了中等的抗腫瘤細胞增殖活性。此外，在小鼠肺纖維化模型中，本發(fā)明所描述的分子展現(xiàn)出了強的抗纖維化效果。綜上，針對當前臨床上抗纖維化藥物稀缺的困境，本發(fā)明所描述的分子具有較佳的臨床應(yīng)用前景。