本發(fā)明屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法。

背景技術(shù)：

1、1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸（cas：39143-25-4）是一種廣泛用途的醫(yī)藥中間體，在很多新藥研發(fā)過程中作為重要的結(jié)構(gòu)片段，用于優(yōu)化候選藥物的活性，尤其是在合成制備difelikefalin，以及capivasertib中應用廣泛。difelikefalin的結(jié)構(gòu)如下：

2、，

3、capivasertib的結(jié)構(gòu)如下：

4、，

5、在合成difelikefalin的過程中，需要用到化合物4-(叔丁氧羰基氨基)-1-芴甲氧羰基哌啶-4-羧酸，其結(jié)構(gòu)如下：

6、，

7、該氨基酸是非天然氨基酸，其合成路線如下：

8、，

9、在合成capivasertib的過程中，需要用到化合物4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸，其結(jié)構(gòu)如下：

10、，

11、該中間體化合物合成路線如下：

12、。

13、2002年jeffrey報道兩步反應制備化合物iii，該作者用劇毒物氰化鈉，以89%的收率制備中間體iv，再用氫氧化鋰水解來合成化合物iii，水解的收率為66%。2023年專利cn115650903a用碳酸銨和三甲基氰硅烷合成中間體iv，再通過氫氧化鉀來制備化合物iii。2003年專利cn1122022c用了碘化鋅作為催化劑來合成，價格貴，成本高。本路線優(yōu)勢：第一步用三甲基氰硅烷和氯化銨以98%的收率，制備化合物ii，純度達到99%，避免了氰化鈉，氰化鉀劇毒物使用，更安全，試驗中不需要加催化劑，更適合工廠生產(chǎn)。第二步用濃鹽酸來水解氰基，得到化合物iii，收率96%，純度99%，不需要其他試劑溶劑，節(jié)約成本，更環(huán)保。

14、綜上所述，1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸作為一種重要的藥物合成中間體，未來將有更廣泛的應用空間，因此，開發(fā)一種高效、廉價、簡單的工業(yè)化合成方法是非常必要的。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、1.發(fā)明要解決的技術(shù)問題：

2、本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、條件溫和、高效且適合工業(yè)生產(chǎn)的1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，用以解決上述背景技術(shù)中存在的技術(shù)問題。

3、2.技術(shù)方案：

4、為了實現(xiàn)解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出的技術(shù)方案如下：

5、一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

6、，

7、步驟一：以化合物i為起始原料，與化合物氯化銨，氨水，三甲基氰硅烷在溶劑存在下制備化合物ii；

8、步驟二：化合物ii發(fā)生水解反應制得化合物iii。

9、進一步地，步驟一的具體操作為：

10、將氯化銨，氨水加入到反應瓶中攪拌，控溫滴加三甲基氰硅烷，和n-芐基哌啶酮的醇溶液，滴畢，反應；反應結(jié)束后，加水和二氯甲烷，分相，有機相干燥，濃縮干，用于步驟二使用。

11、進一步地，步驟一中控溫范圍為15-25℃，最優(yōu)溫度為20℃。

12、進一步地，步驟一中化合物i與三甲基氰硅烷的摩爾比為（1.0:1.05）-（1.0:1.25），最優(yōu)比為1.0:1.05。

13、進一步地，步驟一中有機溶劑醇為甲醇，乙醇，異丙醇，最優(yōu)溶劑為異丙醇。

14、進一步地，步驟二的具體操作為：

15、反應瓶中加入化合物ii和二氧六環(huán)，加酸，合適溫度攪拌反應完后，濃縮干，加水溶解，用氫氧化鈉調(diào)ph，產(chǎn)品析出，過濾烘干得化合物iii。

16、進一步地，步驟二中化合物ii與酸的摩爾比為（1.0:10）-（1.0:25），最優(yōu)摩爾比為1.0:20。

17、進一步地，步驟二中酸為濃鹽酸，氫溴酸，最優(yōu)酸為濃鹽酸。

18、進一步地，步驟二中合適溫度為80-120℃，最優(yōu)選的反應溫度為110℃。

19、進一步地，步驟二中ph為4-7，最優(yōu)ph為6-7。

20、3.本發(fā)明的有益效果：

21、采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

22、本發(fā)明反應避免了氰化鈉，氰化鉀劇毒物使用，更安全，操作簡單，且反應過程中收率高，純度高，產(chǎn)品純化簡單，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟一的具體操作為，將氯化銨和氨水加入到反應瓶中攪拌，加熱到15-25℃后滴加三甲基氰硅烷和n-芐基哌啶酮的醇溶液，滴畢，在20-30℃下反應；反應結(jié)束后，加水和二氯甲烷，分相，有機相干燥，45℃濃縮干，直接用于步驟二使用。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟二的具體操作為，反應瓶中加入4-氨基-1-芐基哌啶-4-甲腈和二氧六環(huán),加酸，加熱攪拌;反應完后，濃縮干，加水溶解，用氫氧化鈉調(diào)ph，產(chǎn)品析出，過濾烘干。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟一中所述n-芐基哌啶酮與三甲基氰硅烷的摩爾比為1.0:（1.05～1.25）。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟一中反應溫度為0-35℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟一中溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟二中化合物4-氨基-1-芐基哌啶-4-甲腈與酸的摩爾比為1.0:（10～25）。

8.根據(jù)權(quán)利要求７所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟二中的酸為濃鹽酸，氫溴酸。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟二中反應溫度為80-120℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求３所述的一種1-芐基-4-氨基-4-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于，步驟二中反應ph為4-7。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物中間體合成領域，具體提供了一種1?芐基?4?氨基?4?哌啶甲酸的制備方法，包括以下步驟：步驟一：以化合物I為起始原料，與氯化銨，氨水，三甲基氰硅烷在溶劑存在下，合成化合物II；步驟二：化合物II在酸存在下制得化合物III。本發(fā)明路線避免了氰化鈉，氰化鉀劇毒物使用，更安全環(huán)保，產(chǎn)品純化簡單，收率高，成本低，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：謝化軍,馬良,衡德廣,溫太軒
受保護的技術(shù)使用者：安慶百誼生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6