本發(fā)明提供特異性結(jié)合胞外酶外核苷三磷酸二磷酸水解酶2(entpd2)的抗體或其抗原結(jié)合片段，例如單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，以及使用這些抗體或抗原結(jié)合片段的方法。本發(fā)明還涉及組合療法，該組合療法包含抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段和至少一種另外的治療劑。序列表本技術(shù)含有已經(jīng)以ascii格式電子遞交的序列表并且該序列表特此通過引用以其全文并入。所述ascii副本創(chuàng)建于2019年4月5日，名稱為pat058145-wo-pct_sl.txt并且大小為635,873字節(jié)。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞凋亡引發(fā)atp釋放到細(xì)胞外空間。增加的atp濃度促進(jìn)炎癥快速發(fā)生，導(dǎo)致t細(xì)胞信號傳導(dǎo)的放大，抑制調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(treg)，并促進(jìn)樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的炎性體活化。胞外酶外核苷三磷酸二磷酸水解酶2(entpd2)是水解5'-三磷酸的外核苷酶家族的一部分，并且是參與嘌呤能信號傳導(dǎo)的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)。entpd2催化三磷酸腺苷(atp)向二磷酸腺苷(adp)和一磷酸腺苷(amp)的轉(zhuǎn)化。反過來，amp由分化簇73(cd73，也稱為外-5'-核苷酸酶(外-5'nt))催化為腺苷。分子amp與幾種受體相互作用，這些受體包括腺苷a1、a2a、a2b和a3受體。a2a受體由于其在免疫細(xì)胞上的廣泛表達(dá)而受到特別關(guān)注。amp在腫瘤微環(huán)境中具有多效性，包括調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(treg)的擴(kuò)增，干擾素(ifn)-γ介導(dǎo)的效應(yīng)t細(xì)胞(teff)應(yīng)答的抑制，以及髓源性抑制細(xì)胞(mdsc)的擴(kuò)增。參見，例如allard?b等人,curropin?pharmacol[藥理學(xué)研究現(xiàn)狀]29:7-16(2016)和allard?d等人,immunotherapy[免疫療法]8:145-163(2016)。

2、在肝細(xì)胞癌的小鼠模型中，顯示entpd2將細(xì)胞外atp轉(zhuǎn)化為amp，其阻止單核細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞(mdsc)分化為樹突細(xì)胞，從而促進(jìn)體外和體內(nèi)mdsc的維持(chiu等人,natcommun.[自然傳播]8:517-28(2017)。

3、如本文所述，entpd2在癌細(xì)胞上表達(dá)。用于調(diào)節(jié)entpd2活性的新組合物和方法以及相關(guān)治療劑是非常需要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了特異性結(jié)合胞外酶外核苷三磷酸二磷酸水解酶2(entpd2)的抗體或其抗原結(jié)合片段，例如單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段可用于治療entpd2相關(guān)疾病，例如癌癥。

2、在一方面，本文提供了特異性結(jié)合人entpd2蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含表1中提供的任何抗體或抗原結(jié)合片段的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(hcdr1)、重鏈互補(bǔ)決定區(qū)2(hcdr2)、重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3(hcdr3)、輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(lcdr1)、輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)2(lcdr2)和輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)3(lcdr3)。在一些實(shí)施例中，此類抗體或抗原結(jié)合片段的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3選自表1中提供的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。在一些實(shí)施例中，此類抗體或抗原結(jié)合片段包含表1中提供的重鏈可變區(qū)(vh)。在一些實(shí)施例中，此類抗體或抗原結(jié)合片段包含表1中提供的輕鏈可變區(qū)(vl)。

3、另一方面，本文提供了選自以下中的任何一種的抗體或抗原結(jié)合片段：

4、1)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：

5、包含seq?id?no:1的hcdr1序列、

6、包含seq?id?no:2的hcdr2序列、

7、包含seq?id?no:3的hcdr3序列、

8、包含seq?id?no:14的lcdr1序列、

9、包含seq?id?no:15的lcdr2序列、和

10、包含seq?id?no:16的lcdr3序列；

11、2)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：

12、包含seq?id?no:4的hcdr1序列、

13、包含seq?id?no:5的hcdr2序列、

14、包含seq?id?no:3的hcdr3序列、

15、包含seq?id?no:17的lcdr1序列、

16、包含seq?id?no:18的lcdr2序列、和

17、包含seq?id?no:19的lcdr3序列；

18、3)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：

19、包含seq?id?no:7的hcdr1序列、

20、包含seq?id?no:8的hcdr2序列、

21、包含seq?id?no:9的hcdr3序列、

22、包含seq?id?no:20的lcdr1序列、

23、包含seq?id?no:18的lcdr2序列、和

24、包含seq?id?no:16的lcdr3序列；

25、4)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:37的hcdr1序列、包含seqid?no:38的hcdr2序列、包含seq?id?no:39的hcdr3序列、包含seq?id?no:50的lcdr1序列、包含seq?id?no:51的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

26、5)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:40的hcdr1序列、包含seqid?no:41的hcdr2序列、包含seq?id?no:39的hcdr3序列、包含seq?id?no:53的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:55的lcdr3序列；

27、6)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:43的hcdr1序列、包含seqid?no:44的hcdr2序列、包含seq?id?no:45的hcdr3序列、包含seq?id?no:56的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

28、7)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:37的hcdr1序列、包含seqid?no:38的hcdr2序列、包含seq?id?no:39的hcdr3序列、包含seq?id?no:61的lcdr1序列、包含seq?id?no:51的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

29、8)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:40的hcdr1序列、包含seqid?no:41的hcdr2序列、包含seq?id?no:39的hcdr3序列、包含seq?id?no:62的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:55的lcdr3序列；

30、9)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:43的hcdr1序列、包含seqid?no:44的hcdr2序列、包含seq?id?no:45的hcdr3序列、包含seq?id?no:63的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

31、10)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:37的hcdr1序列、包含seqid?no:38的hcdr2序列、包含seq?id?no:68的hcdr3序列、包含seq?id?no:50的lcdr1序列、包含seq?id?no:51的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

32、11)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:40的hcdr1序列、包含seqid?no:41的hcdr2序列、包含seq?id?no:68的hcdr3序列、包含seq?id?no:53的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:55的lcdr3序列；

33、12)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:43的hcdr1序列、包含seqid?no:44的hcdr2序列、包含seq?id?no:69的hcdr3序列、包含seq?id?no:56的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

34、13)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:82的hcdr1序列、包含seqid?no:83的hcdr2序列、包含seq?id?no:84的hcdr3序列、包含seq?id?no:95的lcdr1序列、包含seq?id?no:96的lcdr2序列、和包含seq?id?no:97的lcdr3序列；

35、14)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:85的hcdr1序列、包含seqid?no:86的hcdr2序列、包含seq?id?no:84的hcdr3序列、包含seq?id?no:98的lcdr1序列、包含seq?id?no:99的lcdr2序列、和包含seq?id?no:100的lcdr3序列；

36、15)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:88的hcdr1序列、包含seqid?no:89的hcdr2序列、包含seq?id?no:90的hcdr3序列、包含seq?id?no:101的lcdr1序列、包含seq?id?no:99的lcdr2序列、和包含seq?id?no:97的lcdr3序列；

37、16)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:106的hcdr1序列、包含seq?id?no:107的hcdr2序列、包含seq?id?no:108的hcdr3序列、包含seq?id?no:119的lcdr1序列、包含seq?id?no:120的lcdr2序列、和包含seq?id?no:121的lcdr3序列；

38、17)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:109的hcdr1序列、包含seq?id?no:110的hcdr2序列、包含seq?id?no:108的hcdr3序列、包含seq?id?no:122的lcdr1序列、包含seq?id?no:99的lcdr2序列、和包含seq?id?no:123的lcdr3序列；

39、18)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:112的hcdr1序列、包含seq?id?no:113的hcdr2序列、包含seq?id?no:114的hcdr3序列、包含seq?id?no:124的lcdr1序列、包含seq?id?no:99的lcdr2序列、和包含seq?id?no:121的lcdr3序列；

40、19)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:106的hcdr1序列、包含seq?id?no:129的hcdr2序列、包含seq?id?no:108的hcdr3序列、包含seq?id?no:119的lcdr1序列、包含seq?id?no:120的lcdr2序列、和包含seq?id?no:121的lcdr3序列；

41、20)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:109的hcdr1序列、包含seq?id?no:130的hcdr2序列、包含seq?id?no:108的hcdr3序列、包含seq?id?no:122的lcdr1序列、包含seq?id?no:99的lcdr2序列、和包含seq?id?no:123的lcdr3序列；

42、21)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:112的hcdr1序列、包含seq?id?no:131的hcdr2序列、包含seq?id?no:114的hcdr3序列、包含seq?id?no:124的lcdr1序列、包含seq?id?no:99的lcdr2序列、和包含seq?id?no:121的lcdr3序列；

43、22)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:136的hcdr1序列、包含seq?id?no:137的hcdr2序列、包含seq?id?no:138的hcdr3序列、包含seq?id?no:149的lcdr1序列、包含seq?id?no:150的lcdr2序列、和包含seq?id?no:151的lcdr3序列；

44、23)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:139的hcdr1序列、包含seq?id?no:140的hcdr2序列、包含seq?id?no:138的hcdr3序列、包含seq?id?no:152的lcdr1序列、包含seq?id?no:153的lcdr2序列、和包含seq?id?no:154的lcdr3序列；

45、24)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:142的hcdr1序列、包含seq?id?no:143的hcdr2序列、包含seq?id?no:144的hcdr3序列、包含seq?id?no:155的lcdr1序列、包含seq?id?no:153的lcdr2序列、和包含seq?id?no:151的lcdr3序列；

46、25)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:160的hcdr1序列、包含seq?id?no:161的hcdr2序列、包含seq?id?no:162的hcdr3序列、包含seq?id?no:173的lcdr1序列、包含seq?id?no:150的lcdr2序列、和包含seq?id?no:174的lcdr3序列；

47、26)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:163的hcdr1序列、包含seq?id?no:164的hcdr2序列、包含seq?id?no:162的hcdr3序列、包含seq?id?no:175的lcdr1序列、包含seq?id?no:153的lcdr2序列、和包含seq?id?no:176的lcdr3序列；

48、27)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:166的hcdr1序列、包含seq?id?no:167的hcdr2序列、包含seq?id?no:168的hcdr3序列、包含seq?id?no:177的lcdr1序列、包含seq?id?no:153的lcdr2序列、和包含seq?id?no:174的lcdr3序列；

49、28)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:37的hcdr1序列、包含seqid?no:220的hcdr2序列、包含seq?id?no:221的hcdr3序列、包含seq?id?no:61的lcdr1序列、包含seq?id?no:51的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

50、29)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:40的hcdr1序列、包含seqid?no:222的hcdr2序列、包含seq?id?no:221的hcdr3序列、包含seq?id?no:62的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:55的lcdr3序列；

51、30)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:43的hcdr1序列、包含seqid?no:223的hcdr2序列、包含seq?id?no:224的hcdr3序列、包含seq?id?no:63的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

52、31)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:37的hcdr1序列、包含seqid?no:220的hcdr2序列、包含seq?id?no:68的hcdr3序列、包含seq?id?no:61的lcdr1序列、包含seq?id?no:51的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

53、32)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:40的hcdr1序列、包含seqid?no:222的hcdr2序列、包含seq?id?no:68的hcdr3序列、包含seq?id?no:62的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:55的lcdr3序列；

54、33)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:43的hcdr1序列、包含seqid?no:223的hcdr2序列、包含seq?id?no:69的hcdr3序列、包含seq?id?no:63的lcdr1序列、包含seq?id?no:54的lcdr2序列、和包含seq?id?no:52的lcdr3序列；

55、34)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:1的hcdr1序列、包含seqid?no:245的hcdr2序列、包含seq?id?no:246的hcdr3序列、包含seq?id?no:254的lcdr1序列、包含seq?id?no:15的lcdr2序列、和包含seq?id?no:255的lcdr3序列；

56、35)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:4的hcdr1序列、包含seqid?no:247的hcdr2序列、包含seq?id?no:246的hcdr3序列、包含seq?id?no:17的lcdr1序列、包含seq?id?no:18的lcdr2序列、和包含seq?id?no:256的lcdr3序列；

57、36)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:7的hcdr1序列、包含seqid?no:248的hcdr2序列、包含seq?id?no:249的hcdr3序列、包含seq?id?no:20的lcdr1序列、包含seq?id?no:18的lcdr2序列、和包含seq?id?no:255的lcdr3序列；

58、37)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:1的hcdr1序列、包含seqid?no:261的hcdr2序列、包含seq?id?no:262的hcdr3序列、包含seq?id?no:254的lcdr1序列、包含seq?id?no:15的lcdr2序列、和包含seq?id?no:16的lcdr3序列；

59、38)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:4的hcdr1序列、包含seqid?no:247的hcdr2序列、包含seq?id?no:262的hcdr3序列、包含seq?id?no:17的lcdr1序列、包含seq?id?no:18的lcdr2序列、和包含seq?id?no:19的lcdr3序列；

60、39)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：包含seq?id?no:7的hcdr1序列、包含seqid?no:248的hcdr2序列、包含seq?id?no:263的hcdr3序列、包含seq?id?no:20的lcdr1序列、包含seq?id?no:18的lcdr2序列、和包含seq?id?no:16的lcdr3序列；

61、40)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：

62、包含seq?id?no:272的hcdr1序列、

63、包含seq?id?no:273的hcdr2序列、

64、包含seq?id?no:274的hcdr3序列、

65、包含seq?id?no:254的lcdr1序列、

66、包含seq?id?no:285的lcdr2序列、和

67、包含seq?id?no:16的lcdr3序列；

68、41)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：

69、包含seq?id?no:275的hcdr1序列、

70、包含seq?id?no:276的hcdr2序列、

71、包含seq?id?no:274的hcdr3序列、

72、包含seq?id?no:17的lcdr1序列、

73、包含seq?id?no:286的lcdr2序列、和

74、包含seq?id?no:19的lcdr3序列；

75、42)包含以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：

76、包含seq?id?no:278的hcdr1序列、

77、包含seq?id?no:279的hcdr2序列、

78、包含seq?id?no:280的hcdr3序列、

79、包含seq?id?no:20的lcdr1序列、

80、包含seq?id?no:286的lcdr2序列、和

81、包含seq?id?no:16的lcdr3序列。

82、另一方面，本文提供了選自以下中的任何一種的抗體或抗原結(jié)合片段：

83、1)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:10或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:21或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

84、2)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:25或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:29或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

85、3)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:33或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:29或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

86、4)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:46或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:57或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

87、5)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:46或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:64或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

88、6)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:70或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:74或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

89、7)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:25或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:78或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

90、8)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:91或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:102或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

91、9)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:115或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:125或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

92、10)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:132或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:125或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

93、11)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:145或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:156或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

94、12)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:169或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:178或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

95、13)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:225或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:229或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

96、14)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:233或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:237或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

97、15)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:241或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:229或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

98、16)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:250或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:257或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

99、17)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:264或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:268或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；或

100、18)包含如下vh和vl的抗體或其抗原結(jié)合片段，該vh包含seq?id?no:281或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該vl包含seq?id?no:287或與其具有至少約95％或更高同一性的序列。

101、另一方面，本文提供了選自以下中的任何一種的抗體或抗原結(jié)合片段：

102、1)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:12或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:23或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

103、2)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:27或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:31或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

104、3)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:35或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:31或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

105、4)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:48或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:59或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

106、5)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:48或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:66或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

107、6)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:72或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:76或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

108、7)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:27或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:80或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

109、8)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:93或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:104或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

110、9)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:117或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:127或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

111、10)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:134或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:127或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

112、11)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:147或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?idno:158或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

113、12)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:171或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:180或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

114、13)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:227或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:231或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

115、14)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:235或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:239或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

116、15)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:243或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:231或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

117、16)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:252或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:259或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；

118、17)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:266或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:270或與其具有至少約95％或更高同一性的序列；或

119、18)包含如下重鏈和輕鏈的抗體，該重鏈包含seq?id?no:283或與其具有至少約95％或更高同一性的序列，并且該輕鏈包含seq?id?no:289或與其具有至少約95％或更高同一性的序列。

120、本文還提供了特異性結(jié)合人entpd2中的表位的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該表位包含以下殘基中的至少一個(例如，至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少二十個)：his50、asp76、pro78、gly79、gly80、tyr85、asp87、asn88、gly91、gln94、ser95、gly98、glu101、gln102、gln105、asp106、arg245、thr272、gln273、leu275、asp278、arg298、ala347、ala350、thr351、arg392、ala393、arg394、或tyr398。

121、本文還提供了特異性結(jié)合人entpd2中的表位的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該表位包含以下殘基中的至少一個(例如，至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少二十個)：gly79、gln250、leu253、trp266、arg268、gly269、phe270、ser271、thr272、gln273、val274、leu275、asp278、arg298、ser300、ser302、gly303、thr380、trp381、ala382、gly390、gln391、arg392、ala393、arg394、或asp397。

122、在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段具有igg1、igg2、igg3或igg4同種型。在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段具有igg1同種型。在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段包含fc區(qū)，該fc區(qū)選自igg1?fc區(qū)、igg2?fc區(qū)、igg4?fc區(qū)、或igg2/igg4雜合fc區(qū)。。在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段包含fc區(qū)，該fc區(qū)選自igg1?fc區(qū)。在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段包含修飾的fc區(qū)。在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段包含修飾的fc區(qū)，該修飾的fc區(qū)相比于親本抗體具有降低的抗體依賴性細(xì)胞毒性(adcc)或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)活性。

123、另一方面，本文提供了與表1中提供的任何抗體或抗原結(jié)合片段競爭結(jié)合人entpd2蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段。

124、另一方面，本文提供了與表1中提供的任何抗體或抗原結(jié)合片段基本上結(jié)合相同的entpd2表位的抗體或其抗原結(jié)合片段。

125、在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合人entpd2蛋白，其中解離常數(shù)(kd)小于10nm，例如kd小于5nm或kd小于3nm，例如如通過biacore測量的。在一些實(shí)施例中，在25℃通過biacore測量針對人entpd2的本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段。

126、在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段抑制至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％的人entpd2酶活性。在一些實(shí)施例中，使用體外fret測定測量人entpd2的酶活性，該體外fret測定通過在細(xì)胞表面表達(dá)的重組entpd2或entpd2測量atp至adp的水解。

127、在一些實(shí)施例中，本文所述的抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段抑制entpd2水解三磷酸腺苷(atp)的能力。在一些實(shí)施例中，使用體外fret測定測量entpd2水解atp的能力，該體外fret測定通過在細(xì)胞表面表達(dá)的重組entpd2或entpd2測量atp至adp的水解。

128、在一些實(shí)施例中，本文所述的抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段干擾atp與entpd2的結(jié)合或在entpd2的催化結(jié)構(gòu)域內(nèi)捕獲atp。在一些實(shí)施例中，使用體外fret測定測量entpd2水解atp的能力，該體外fret測定通過在細(xì)胞表面表達(dá)的重組entpd2或entpd2測量atp至adp的水解。

129、在一些實(shí)施例中，本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段是人或人源化抗體或其片段。

130、另一方面，本文提供了編碼本文所述的抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸。此類核酸可編碼包含本文所述的entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段的區(qū)段或結(jié)構(gòu)域的多肽。

131、還提供了包含編碼本文所述的抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸的運(yùn)載體。在一些實(shí)施例中，運(yùn)載體選自dna運(yùn)載體、rna運(yùn)載體、質(zhì)粒、粘?；虿《具\(yùn)載體。在一些實(shí)施例中，運(yùn)載體是基于以下病毒中的任何一種的病毒運(yùn)載體：慢病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒(aav)、單純皰疹病毒(hsv)、細(xì)小病毒、逆轉(zhuǎn)錄酶病毒、牛痘病毒、辛德畢斯病毒、流感病毒、呼腸孤病毒、新城疫病毒(ndv)、麻疹病毒、水皰性口炎病毒(vsv)、脊髓灰質(zhì)炎病毒、痘病毒、塞內(nèi)卡谷病毒、柯薩奇病毒、腸道病毒、粘液瘤病毒或馬拉巴病毒。在一些實(shí)施例中，運(yùn)載體是aav運(yùn)載體。在一些實(shí)施例中，運(yùn)載體是慢病毒運(yùn)載體。在一些實(shí)施例中，運(yùn)載體進(jìn)一步包含啟動子，例如組織特異性啟動子。在一些實(shí)施例中，運(yùn)載體進(jìn)一步包含可檢測標(biāo)記。

132、本文還提供了包含編碼本文所述的抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸或核酸組的細(xì)胞或者包含這種核酸或核酸組的運(yùn)載體。

133、另一方面，本文提供了包含以下的藥物組合物：本文所述的抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段、編碼這種抗體或抗原結(jié)合片段的核酸、包含這種核酸或核酸組的運(yùn)載體、或包含本文所述的核酸或核酸組或運(yùn)載體的細(xì)胞、和藥學(xué)上可接受的載體運(yùn)載體。

134、另一方面，本文提供了通過如下步驟產(chǎn)生抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段的方法：培養(yǎng)包含編碼抗人entpd2抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸或核酸組的細(xì)胞或包含這種核酸或核酸組的運(yùn)載體，并從培養(yǎng)基中收集抗體或其抗原結(jié)合片段。

135、另一方面，本文提供了通過向受試者施用治療有效量的以下各項來治療對有需要的受試者的癌癥的方法：本文所述的抗人entpd2抗體或抗原結(jié)合片段；編碼這種抗體或抗原結(jié)合片段的核酸或核酸組；包含編碼這種抗體或抗原結(jié)合片段的核酸的運(yùn)載體；包含這種核酸或核酸組或運(yùn)載體的細(xì)胞；或包含這樣的抗體或抗原結(jié)合片段、核酸或核酸組、運(yùn)載體或細(xì)胞的藥物組合物。在一些實(shí)施例中，將抗體或其抗原結(jié)合片段、核酸或核酸組、運(yùn)載體、細(xì)胞或藥物組合物通過靜脈內(nèi)、腫瘤內(nèi)或皮下途徑向受試者給予。

136、另一方面，本文提供了通過以有效刺激受試者中的免疫應(yīng)答的量向該受試者施用以下各項來刺激該免疫應(yīng)答的方法：本文所述的抗人entpd2抗體或抗原結(jié)合片段，編碼這種抗體或抗原結(jié)合片段的核酸或核酸組，包含編碼這種抗體或抗原結(jié)合片段的核酸的運(yùn)載體，包含這種核酸或核酸組或運(yùn)載體的細(xì)胞，或包含這樣的抗體或抗原結(jié)合片段、核酸或核酸組、運(yùn)載體或細(xì)胞的藥物組合物。

137、在一些實(shí)施例中，此類方法可以進(jìn)一步包括向受試者施用至少一種另外的治療劑。

138、在一些實(shí)施例中，此類方法可以進(jìn)一步包括向受試者施用至少兩種另外的治療劑。

139、另一方面，本文提供了用作藥物的本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，編碼這種抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸或核酸組，包含這種核酸或核酸組的運(yùn)載體或細(xì)胞，或包含這樣的抗體或其抗原結(jié)合片段、核酸或核酸組、運(yùn)載體或細(xì)胞的藥物組合物。

140、另一方面，本文提供了用于在癌癥的治療中使用的本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，編碼這種抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸，包含這種核酸或核酸組的運(yùn)載體或細(xì)胞，或包含這樣的抗體或其抗原結(jié)合片段、核酸或核酸組、運(yùn)載體或細(xì)胞的藥物組合物。

141、另一方面，本文提供了如下藥物組合物，該藥物組合物包含本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，以及至少一種另外的治療劑或治療術(shù)。

142、在一些實(shí)施例中，該至少一種另外的治療劑或治療術(shù)選自化學(xué)療法、靶向抗癌療法、溶瘤細(xì)胞藥物、細(xì)胞毒性劑、基于免疫的療法、細(xì)胞因子、外科手術(shù)、放射程序、共刺激分子的激活劑、抑制分子的抑制劑、疫苗或細(xì)胞療法中的一種或多種。

143、在一些實(shí)施例中，該至少一種另外的治療劑是pd-1抑制劑，例如pd-1抗體。在一些實(shí)施例中，該pd-1抑制劑選自pdr001、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、medi0680、regn2810、tsr-042、pf-06801591、或amp-224。

144、在一些實(shí)施例中，該至少一種另外的治療劑是pd-l1抑制劑，例如pd-l1抗體。在一些實(shí)施例中，該pd-l1抑制劑選自faz053、阿特利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、或bms-936559。

145、在一些實(shí)施例中，該至少一種另外的治療劑是a2ar拮抗劑。在一些實(shí)施例中，該a2ar拮抗劑選自：

146、i.抗cd73抗體分子或其抗原結(jié)合片段，任選地其中該抗cd73抗體選自：

147、a.包含以下的抗cd73抗體分子：包含seq?id?no:295的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:296的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，或者與seq?id?no:295或296具有至少85％、90％、95％或更高同一性的氨基酸序列；

148、b.包含以下的抗cd73抗體分子：包含seq?id?no:299的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:300的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，或者與seq?id?no:299或300具有至少85％、90％、95％或更高同一性的氨基酸序列；

149、c.包含以下的抗cd73抗體分子：包含seq?id?no:302的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:303的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，或者與seq?id?no:302或303具有至少85％、90％、95％或更高同一性的氨基酸序列；

150、d.包含以下的抗cd73抗體分子：包含seq?id?no:304的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:305的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，或者與seq?id?no:304或305具有至少85％、90％、95％或更高同一性的氨基酸序列；

151、e.包含以下的抗cd73抗體分子：包含seq?id?no:306的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:307的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，或者與seq?id?no:306或307具有至少85％、90％、95％或更高同一性的氨基酸序列；或

152、f.包含以下的抗cd73抗體分子：包含seq?id?no:308的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:309的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，或者與seq?id?no:308或309具有至少85％、90％、95％或更高同一性的氨基酸序列；或

153、ii.pbf509/nir178、cpi444/v81444、azd4635/htl-1071、維帕迪南(vipadenant)、gbv-2034、ab928、茶堿、伊曲茶堿、托扎迪南(tozadenant)/syn-115、kw-6356、st-4206、和普瑞迪南(preladenant)/sch?420814；或

154、iii.5-溴-2,6-二-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽；(s)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽；(r)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，或其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

155、在一些實(shí)施例中，該至少一種另外的治療劑選自：

156、i.ctla-4抑制劑，任選地其中該ctla-4抑制劑選自艾匹利木單抗(ipilimumab)或曲美利木單抗(tremelimumab)；

157、ii.tim-3抑制劑，任選地其中該tim-3抑制劑選自mbg453、tsr-022、或ly3321367；

158、iii.lag-3抑制劑，任選地其中該lag-3抑制劑選自lag525、bms-986016、tsr-033、mk-4280或regn3767；

159、iv.gitr激動劑，任選地其中該gitr激動劑選自gwn323、bms-986156、mk-4166、mk-1248、trx518、incagn1876、amg?228、或inbrx-110；

160、v.抗cd3多特異性抗體分子，任選地其中該抗cd3多特異性抗體分子是抗cd3?x抗cd123雙特異性抗體分子(例如xenp14045)、或抗cd3?x抗cd20雙特異性抗體分子(例如xenp13676)；

161、vi.細(xì)胞因子分子，任選地其中該細(xì)胞因子分子是與可溶形式的il-15受體α(il-15ra)復(fù)合的il-15；

162、vii.巨噬細(xì)胞集落刺激因子(m-csf)抑制劑，任選地其中該m-csf抑制劑是mcs110；

163、viii.csf-1r抑制劑，任選地其中該csf-1r抑制劑是blz945；

164、ix.吲哚胺2,3-雙加氧酶(ido)和/或色氨酸2,3-雙加氧酶(tdo)的抑制劑；

165、x.tgf-β抑制劑；

166、xi.溶瘤病毒；

167、xii.嵌合抗原受體(car)t細(xì)胞療法。

168、在一些實(shí)施例中，該至少一種另外的治療劑選自：1)蛋白激酶c(pkc)抑制劑；2)熱休克蛋白90(hsp90)抑制劑；3)磷酸肌醇3-激酶(pi3k)和/或雷帕霉素靶蛋白(mtor)的抑制劑；4)細(xì)胞色素p450的抑制劑(例如，cyp17抑制劑或17α-羥化酶/c17-20裂解酶抑制劑)；5)鐵螯合劑；6)芳香酶抑制劑；7)p53抑制劑，例如p53/mdm2相互作用的抑制劑；8)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；9)血管生成抑制劑；10)醛固酮合酶抑制劑；11)平滑(smoothened，smo)受體抑制劑；12)催乳素受體(prlr)抑制劑；13)wnt信號傳導(dǎo)抑制劑；14)cdk4/6抑制劑；15)成纖維細(xì)胞生長因子受體2(fgfr2)/成纖維細(xì)胞生長因子受體4(fgfr4)抑制劑；16)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(m-csf)的抑制劑；17)c-kit、組胺釋放、flt3(例如flk2/stk1)或pkc中的一種或多種的抑制劑；18)vegfr-2(例如flk-1/kdr)、pdgfrβ、c-kit或raf激酶c中一種或多種的抑制劑；19)生長激素抑制素激動劑和/或生長激素釋放抑制劑；20)間變性淋巴瘤激酶(alk)抑制劑；21)胰島素樣生長因子1受體(igf-1r)抑制劑；22)p-糖蛋白1抑制劑；23)血管內(nèi)皮生長因子受體(vegfr)抑制劑；24)bcr-abl激酶抑制劑；25)fgfr抑制劑；26)cyp11b2的抑制劑；27)hdm2抑制劑，例如hdm2-p53相互作用的抑制劑；28)酪氨酸激酶的抑制劑；29)c-met的抑制劑；30)jak的抑制劑；31)dac的抑制劑；32)11β-羥化酶的抑制劑；33)iap的抑制劑；34)pim激酶的抑制劑；35)博庫派恩(porcupine)的抑制劑；36)braf(例如braf?v600e或野生型braf)的抑制劑；37)her3的抑制劑；38)mek的抑制劑；39)脂質(zhì)激酶的抑制劑；或表16中提供的一種或多種藥劑。

169、在一些實(shí)施例中，將抗體或抗原結(jié)合片段、核酸或核酸組、運(yùn)載體、細(xì)胞或藥物組合物與該至少一種另外的治療劑同時、在其之前、或在其之后給予。

170、在一些實(shí)施例中，給予該抗體或其抗原結(jié)合片段、核酸或核酸組、運(yùn)載體、細(xì)胞或藥物組合物具有以下效果中的一種或多種：

171、(a)受試者的腫瘤或病變部位中cd45+cd4-cd8+cd69+cd25+細(xì)胞的數(shù)量增加；

172、(b)受試者的腫瘤或病變部位中cd45+cd8-cd4+foxp3-cd69+cd25+細(xì)胞的數(shù)量增加；

173、(c)受試者的血漿mcp1或il-1β水平降低；或

174、(d)受試者的腫瘤或病變部位中mcp1水平上升。

175、另一方面，本文提供了本文所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，編碼這種抗體或其抗原結(jié)合片段的核酸，包含這種核酸的運(yùn)載體或細(xì)胞，或包含這樣的抗體或其抗原結(jié)合片段、核酸、運(yùn)載體或細(xì)胞的藥物組合物在用于癌癥治療的藥物的生產(chǎn)中的用途。

176、另一方面，本文提供了一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，這種方法包括將治療有效量的本文所述的抗人entpd2抗體或抗原結(jié)合片段與選自pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑的第二治療劑組合向該受試者給予。

177、另一方面，本文提供了一種刺激受試者中的免疫應(yīng)答的方法，這種方法包括將治療有效量的本文所述的抗人entpd2抗體或抗原結(jié)合片段與選自pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑的第二治療劑組合向該受試者給予。

178、另一方面，本文提供了包含本文所述的抗人entpd2抗體或抗原結(jié)合片段的組合物，用于與選自pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑的第二治療劑組合在受試者癌癥的治療中使用。

179、另一方面，本文提供了包含本文所述的抗人entpd2抗體或抗原結(jié)合片段的組合物，用于與選自pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑的第二治療劑組合在受試者癌癥的治療中使用。

180、在一些實(shí)施例中，pd-1抑制劑是pd-1抗體。在一些實(shí)施例中，該pd-1抑制劑選自pdr001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、medi0680、regn2810、tsr-042、pf-06801591、或amp-224。

181、在一些實(shí)施例中，pd-l1抑制劑是pd-l1抗體。在一些實(shí)施例中，該pd-l1抑制劑選自faz053、阿特利珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、或bms-936559。

182、在一些實(shí)施例中，癌癥是entpd2+癌癥。在一些實(shí)施例中，該癌癥是結(jié)腸直腸癌(crc)、胃癌(例如胃腺癌、胃惡性腫瘤)、食道癌(例如食道鱗狀細(xì)胞癌(escc))、胰腺癌、膽管癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌(例如乳腺腺癌)或卵巢癌。

183、本文提及的所有公開物、專利和登錄號均通過引用以其全文特此并入，如同每個單獨(dú)的出版物或?qū)＠幻鞔_且單獨(dú)地表明通過引用而并入。