本發(fā)明涉及藥物合成，尤其涉及一種艾拉莫德的制備方法。

背景技術(shù)：

1、艾拉莫德是一種治療關(guān)節(jié)炎的新型藥物，不僅能選擇性抑制cox-2，而且能調(diào)節(jié)t-細胞，具有自身免疫調(diào)節(jié)作用，比現(xiàn)存療法具有更好的療效和更少的副作用。

2、現(xiàn)有技術(shù)制備艾拉莫德的方法復(fù)雜，且產(chǎn)品純度低。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了一種艾拉莫德的制備方法。

2、本發(fā)明所述的艾拉莫德的制備方法，所述反應(yīng)過程如式(i)

3、

4、包括以下步驟：

5、(1)化合物3的制備：在丙酮(acetone)加入特戊酰氯(pivaloyl?chloride)和無水甲酸鈉(hcoona)，在密封條件下混合攪拌，生成混合酸酐，然后在混合酸酐中加入化合物2(a-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧苯乙酮鹽酸鹽)，攪拌至反應(yīng)完全，然后加入純化水繼續(xù)攪拌，得到的反應(yīng)液經(jīng)離心分離及洗滌，干燥，得到化合物3(a-甲酰胺基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)；

6、(2)化合物4的制備：在攪拌條件下，向乙腈(ch3cn)中依次加入無水三氯化鋁(alcl3)和碘化鈉(nai)，再加入化合物3攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢滴加入亞硫酸鈉水溶液中進行分散淬滅，攪拌反應(yīng)，得到的反應(yīng)液經(jīng)離心分離及洗滌，干燥，得到化合物4(a-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)；

7、(3)艾拉莫德粗品的制備：在二氯甲烷(dcm)中加入化合物4、n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛(dmf-dma)、三乙胺(et3n)，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完全，加入純化水?dāng)嚢?，并調(diào)節(jié)水層ph至1-2，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，得到的反應(yīng)液經(jīng)離心分離及洗滌，干燥，得到艾拉莫德粗品；

8、(4)艾拉莫德精制：向n,n-二甲基甲酰胺中加入艾拉莫德粗品，然后加入活性炭脫色，過濾活性炭，向濾液中加入無水乙醇，經(jīng)過保溫析晶后進行離心分離、淋洗、干燥得到化合物1，即反應(yīng)產(chǎn)物艾拉莫德。

9、優(yōu)選的，步驟(1)所述丙酮、特戊酰氯、無水甲酸鈉、化合物2、純化水的質(zhì)量比為90～100：20～30：30～40：35～50：350～400。

10、優(yōu)選的，步驟(2)所述乙腈、無水三氯化鋁、碘化鈉、化合物3、亞硫酸鈉的質(zhì)量比為130～150：30～40：15～20：30～40：10～15。

11、優(yōu)選的，步驟(3)所述二氯甲烷、化合物4、n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛、三乙胺、純化水的質(zhì)量比為200～220：25～40：30～40：10～15：220～250。

12、優(yōu)選的，步驟(4)所述n,n-二甲基甲酰胺、艾拉莫德粗品、活性炭、無水乙醇的質(zhì)量比為110～120：20～30：0.12～0.13：40～45。

13、優(yōu)選的，步驟(1)所述化合物3的制備方法，包括以下步驟：

14、將反應(yīng)釜預(yù)熱至22-24℃，依次加入丙酮、特戊酰氯，并攪拌均勻，且維持溫度在20±2℃穩(wěn)定5-10min后，加入無水甲酸鈉，密封攪拌，控溫18-22℃攪拌反應(yīng)4-8h，形成混合酸酐；反應(yīng)完成后，降溫至10-15℃，邊攪拌邊向反應(yīng)釜中加入化合物2，繼續(xù)攪拌1-2h至反應(yīng)完全，最后控制溫度10-15℃，緩慢加入純化水，加入完畢后攪拌1-2h；得到的反應(yīng)液經(jīng)離心分離，洗滌，干燥，得到化合物3。

15、優(yōu)選的，步驟(1)所述離心分離及洗滌的方法為：將反應(yīng)液離心甩干，濾固用純化水淋洗，離心甩干，然后加純化水10-30℃打漿1-2h，再次離心甩干；重復(fù)淋洗、離心甩干、打漿、離心甩干淋洗、離心甩干的步驟，得到固體反應(yīng)物。

16、優(yōu)選的，步驟(1)所述的干燥的溫度為60～80℃，干燥時間20-30小時。

17、優(yōu)選的，步驟(2)所述化合物4的制備，包括以下步驟：

18、向反應(yīng)釜中加入乙腈開啟攪拌，降溫至10-15℃，緩慢加入無水三氯化鋁，加入過程中溫度不超過30℃，然后加入碘化鈉，攪拌30～40min，然后加入化合物3，升溫至28-32℃攪拌4-8h至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液緩慢滴加入濃度為2％的亞硫酸鈉水溶液中，并控制溫度在10-15℃，滴加時間控制在2-4h，滴畢，繼續(xù)控制溫度在10-15℃攪拌1-2h；得到的反應(yīng)液經(jīng)離心分離，洗滌，干燥，得到化合物4。

19、優(yōu)選的，步驟(2)所述離心分離及洗滌的方法為：將反應(yīng)液離心甩干，濾固用純化水淋洗，然后加入乙醇中，打漿0.5h，將反應(yīng)液離心甩干，濾固加入乙醇淋洗，得到濕品。

20、優(yōu)選的，步驟(2)所述干燥溫度55～65℃，干燥時間10-20小時。

21、優(yōu)選的，步驟(3)所述艾拉莫德粗品的制備，包括以下步驟：

22、在攪拌條件下向反應(yīng)釜中依次加入二氯甲烷、化合物4、n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛、三乙胺，升溫至28-32℃，攪拌反應(yīng)5-8h至反應(yīng)完全，將反應(yīng)液降溫至10-15℃，緩慢加入純化水，控制加水時長0.5-1h，加畢，攪拌1-2h，滴加鹽酸調(diào)節(jié)水層ph至1-2，控制滴加速度，保證料液溫度不高于15℃；待滴加到終點后，繼續(xù)攪拌0.5h，復(fù)測ph，直至水層ph在1-2穩(wěn)定，0.5h內(nèi)無變化為滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌1-2h，得到的反應(yīng)液經(jīng)離心甩干，氯固依次用二氯甲烷及濃度為50％的乙醇水溶液洗滌兩次，干燥，得到艾拉莫德粗品。

23、優(yōu)選的，步驟(3)所述的干燥的溫度為60～65℃，干燥10-20小時。

24、優(yōu)選的，步驟(4)所述艾拉莫德精制，包括以下步驟：

25、在攪拌條件下向反應(yīng)釜內(nèi)依次加入n,n-二甲基甲酰胺、艾拉莫德粗品，升高溫度至70-75℃，待固體全部溶清，加入活性炭脫色，繼續(xù)攪拌0.5-1h至脫色完成，將反應(yīng)液通過過濾器過濾活性炭，過濾時維持溫度在68～72℃；向濾液中加入無水乙醇，70-75℃保溫0.5-1h至固體全部溶清，降溫至40℃保溫析晶2h，繼續(xù)降溫至5-10℃，保溫析晶1h，得到的反應(yīng)液離心分離，濾固加入dmf乙醇混合溶劑淋洗，繼續(xù)離心5-10min，在55～65℃干燥8小時，再升溫度至80～85℃繼續(xù)干燥16h、粉碎得到艾拉莫德純品。

26、更優(yōu)選的，所述dmf與乙醇的體積比為7:3。

27、更優(yōu)選的，所述活性炭用dmf潤濕后加入，所述活性炭與dmf的質(zhì)量比為0.12～0.13：3～3.5。

28、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明提供了一種艾拉莫德的制備方法，首先采用丙酮、特戊酰氯、無水甲酸鈉制備混合酸酐，然后加入化合物2反應(yīng)得到化合物3，在乙腈溶劑中，與無水三氯化鋁和碘化鈉反應(yīng)加入亞硫酸鈉水溶液反應(yīng)得到化合物4；再在二氯甲烷溶劑中，與n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛、三乙胺反應(yīng)得到艾拉莫德粗品，精制得到艾拉莫德純品。本發(fā)明的制備方法簡單高效，制備的艾拉莫德質(zhì)量高。

技術(shù)特征：

1.一種艾拉莫德的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)過程如式(i)：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述丙酮、特戊酰氯、無水甲酸鈉、化合物2、純化水的質(zhì)量比為90～100：20～30：30～40：35～50：350～400；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述化合物3的制備方法，包括以下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述離心分離及洗滌的方法為：將反應(yīng)液離心甩干，濾固用純化水淋洗，離心甩干，然后加純化水10-30℃打漿1-2h，再次離心甩干；重復(fù)淋洗、離心甩干、打漿、離心甩干淋洗、離心甩干的步驟，得到固體反應(yīng)物；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述化合物4的制備，包括以下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述離心分離及洗滌的方法為：將反應(yīng)液離心甩干，濾固用純化水淋洗，然后加入乙醇中，打漿0.5h，將反應(yīng)液離心甩干，濾固加入乙醇淋洗，得到濕品；

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述艾拉莫德粗品的制備，包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述艾拉莫德精制，包括以下步驟：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，所述dmf與乙醇的體積比為7:3。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的艾拉莫德的制備方法，其特征在于，所述活性炭用dmf潤濕后加入，所述活性炭與dmf的質(zhì)量比為0.12～0.13：3～3.5。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種艾拉莫德的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明首先采用丙酮、特戊酰氯、無水甲酸鈉制備混合酸酐，然后加入化合物2反應(yīng)得到化合物3，在乙腈溶劑中，與無水三氯化鋁和碘化鈉反應(yīng)加入亞硫酸鈉水溶液反應(yīng)得到化合物4；再在二氯甲烷溶劑中，與N,N?二甲基甲酰胺二甲縮醛、三乙胺反應(yīng)得到艾拉莫德粗品，精制得到艾拉莫德純品。本發(fā)明的制備方法簡單高效，制備的艾拉莫德純度高。

技術(shù)研發(fā)人員：張海立,郭振軍
受保護的技術(shù)使用者：赤峰萬澤藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30