本發(fā)明屬于化學合成，更具體地，涉及一種賽克洛糖胺的合成方法，尤其涉及以甲基-d-鼠李糖苷為原料合成賽克洛糖胺的方法。

背景技術：

1、結構特異的稀有氨基糖是很多生物活性糖類天然產(chǎn)物和藥物的核心結構單元，對其母體結構的生物活性有重要影響。但是這類稀有糖的天然含量稀少，分離提取困難?；瘜W合成是獲取這類稀有糖的有效手段，但由于這類稀有糖結構的復雜性，克級以上的合成不多。賽克洛霉素(saccharomicines)是從土壤真菌里分離到的一種十七糖抗生素，對多種細菌包括耐藥菌都有廣泛而優(yōu)異的抑制活性，具有成為新一代抗生素的開發(fā)潛力。賽克洛霉素的十七個單糖單元中，含有4個結構特異的稀有氨基糖—賽克洛糖胺(saccharosamine)。規(guī)?；墨@取賽克洛糖胺是合成賽克羅霉素并對其進行結構修飾和簡化以發(fā)現(xiàn)新型抗生素的先決條件。目前已有多種賽克洛霉素的合成方法報道，但這些方法大都合成步驟冗長，效率不高，且極少有克級規(guī)模以上的合成，難以解決賽克洛霉素的規(guī)?；@取難題。最近，申請人團隊(angew.chem.int.ed.,2017,56,5227–5231)報道了一種以葡萄糖烯糖為原料，經(jīng)12步反應，以16.5％的總產(chǎn)率和2克級的規(guī)模合成賽克洛糖胺的方法。但由于該合成路線的關鍵步驟c6位脫氧步驟繁瑣，c3位選擇性氧化耗時長，部分步驟操作不方便，且每步都需要柱層析分離，導致進一步的放大困難。隨后，bennettt課題組(angew.chem.int.ed.,2017,56,5227–5231)同樣以葡萄糖烯糖為原料，以15步16％的總收率合成了賽克洛糖胺。但該方法同樣沒有解決上述問題，也只能以克級的規(guī)模合成賽克洛糖胺。因此發(fā)展新的合成該方法，規(guī)模化高效獲取賽克洛糖胺仍然是一大難題。

技術實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術的以上缺陷或改進需求，本發(fā)明提供了一種賽克洛糖胺的高效和規(guī)?；铣煞椒?。該方法以甲基-d-鼠李糖苷為原料，通過光氧化還原、縮合、甲基加成和還原四步反應合成了賽克洛糖胺，實現(xiàn)賽克洛糖胺的百克級規(guī)?；弋a(chǎn)率合成，由此解決現(xiàn)有技術中賽克洛糖胺合成方法存在的步驟繁瑣、產(chǎn)率低以及無法規(guī)模合成的技術問題。

2、根據(jù)本發(fā)明的目的，提供了一種賽克洛糖胺的合成方法，包括以下步驟：

3、(1)將式i所示的甲基-d-鼠李糖苷與咔唑基苯腈類光催化劑、氧化劑、堿和路易斯酸混合，在可見光照射下發(fā)生光氧化還原異構化反應得到式ii所示的化合物；

4、(2)式ii所示的化合物與甲基保護的羥胺或芐基保護的羥胺發(fā)生縮合反應得到式iii所示化合物；

5、(3)式iii所示化合物在路易斯酸的作用下與甲基化試劑發(fā)生加成反應得到式iv所示化合物；

6、(4)式iv所示化合物在還原劑作用下發(fā)生還原反應得到式v所示賽克洛糖胺；

7、所述合成方法的化學反應式為：

8、

9、其中r為甲基或芐基。

10、優(yōu)選地，所述合成方法在連續(xù)流反應器或在釜式反應器中進行。

11、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述咔唑基苯腈類光催化劑為2,4,5,6-四(9-咔唑基)間苯二腈或4,5-二(9-咔唑基)-鄰苯二腈。

12、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述路易斯酸為四丁基醋酸銨，所述氧化劑為二水合醋酸錳，所述堿為奎寧。

13、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述甲基化試劑為甲基格氏試劑或甲基鋰試劑。

14、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述路易斯酸為三氯化鈰或三氟化硼乙醚。

15、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述加成反應的溫度為-78℃至0℃。

16、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述還原劑為硼烷。

17、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述還原反應在負載過渡金屬催化劑柱的連續(xù)流氫化反應器中進行。

18、優(yōu)選地，所述過渡金屬催化劑為鈀碳催化劑或蘭尼鎳催化劑，所述反應器中的氫氣壓力為10-40bar。

19、總體而言，通過本發(fā)明所構思的以上技術方案與現(xiàn)有技術相比，主要具備以下的技術優(yōu)點：

20、(1)本發(fā)明首次報道了賽克洛糖胺百克級規(guī)模以上快捷規(guī)?；铣煞椒āＴ摲椒ㄒ运牟椒磻旖莸赝瓿闪速惪寺逄前返暮铣?，總收率為33％，并且流動化學技術的應用保障了反應規(guī)模的擴大。

21、(2)本發(fā)明優(yōu)選地，選擇的羥胺保護基為甲基時所得產(chǎn)物化合物iii-2可通過重結晶純化，對通式化合物iii進行甲基化后所得通式化合物iv經(jīng)簡單萃取后便可用于后續(xù)還原脫保護步驟，終產(chǎn)物化合物v——賽克洛糖胺也可以重結晶方法純化，全流程不需經(jīng)過柱層析純化。

22、(3)本發(fā)明僅用四步反應，三次釜式反應或連續(xù)流化學反應便可以高效快速規(guī)?；铣少惪寺逄前?。

23、(4)本發(fā)明可采用流動化學技術輔助規(guī)模放大反應，重復性好，適合規(guī)模放大，具有工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。

技術特征：

1.一種賽克洛糖胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.如權利要求1所述賽克洛糖胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法在連續(xù)流反應器或在釜式反應器中進行。

3.如權利要求1所述賽克洛糖胺的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述咔唑基苯腈類光催化劑為2,4,5,6-四(9-咔唑基)間苯二腈或4,5-二(9-咔唑基)-鄰苯二腈。

4.如權利要求1所述賽克洛糖胺的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述路易斯酸為四丁基醋酸銨，所述氧化劑為二水合醋酸錳，所述堿為奎寧。

5.如權利要求1所述賽克洛糖胺的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述甲基化試劑為甲基格氏試劑或甲基鋰試劑。

6.如權利要求1所述賽克洛糖胺的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述路易斯酸為三氯化鈰或三氟化硼乙醚。

7.如權利要求1所述的一種賽克洛糖胺的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述加成反應的溫度為-78℃至0℃。

8.如權利要求1所述的一種賽克洛糖胺的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述還原劑為硼烷。

9.如權利要求1所述的一種賽克洛糖胺的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述還原反應在負載過渡金屬催化劑柱的連續(xù)流氫化反應器中進行。

10.如權利要求9所述的一種賽克洛糖胺的制備方法，其特征在于，所述過渡金屬催化劑為鈀碳催化劑或蘭尼鎳催化劑，所述反應器中的氫氣壓力為10-40bar。

技術總結
本發(fā)明涉及一種賽克洛糖胺的合成方法，屬于化學合成技術領域。本發(fā)明以甲基?D?鼠李糖苷為原料，在光照下發(fā)生光氧化還原異構化反應后與羥胺發(fā)生縮合反應，再經(jīng)加成反應和還原反應得到賽克洛糖胺。本發(fā)明步驟短，且所有步驟產(chǎn)物不需柱層析分離，總產(chǎn)率高，制備規(guī)模大；本發(fā)明合成方法可應用連續(xù)流合成，適合放大應用。

技術研發(fā)人員：曾靜,萬謙,孟令奎,寧衍東,常敬涵
受保護的技術使用者：華中科技大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/9