發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥劑以及它們?cè)谠錾约膊?如癌癥(特別是腦癌))的治療中的用途。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、現(xiàn)有的治療大腦實(shí)體癌癥(即腦腫瘤)的方法涉及外科手術(shù)、放射治療和化療中的一種或多種。例如，使用stupp方案治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(其是人類中最常見的腦癌)。這涉及放射/替莫唑胺化療一起，以及接著單獨(dú)使用替莫唑胺的輔助化療，并是在腫瘤的外科手術(shù)最大程度切除術(shù)后進(jìn)行。替莫唑胺使生存期延長(zhǎng)約3個(gè)月(與單獨(dú)放療相比)，且成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的平均生存期為15個(gè)月。阿瓦斯汀(avastin)已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，但就生存率其幾乎沒有改善。

2、此外，即使50％的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤依賴于表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)信號(hào)傳導(dǎo)，臨床上可用的egfr抑制劑在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)中已失敗。一些抑制劑沒有足夠的血腦屏障(bbb)滲透性。最近的研究也顯示成膠質(zhì)細(xì)胞瘤僅對(duì)ii型egfr抑制劑作出反應(yīng)，而ⅰ型抑制劑被試驗(yàn)。成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的極度異質(zhì)性和侵襲性也導(dǎo)致作為用于腦癌的有效療法的分子靶向治療的失敗。

3、已經(jīng)顯示在許多非腦癌中有效的另一類化合物是微管蛋白靶向化學(xué)治療劑。然而，臨床使用的所述微管蛋白抑制劑(例如紫杉醇)是不能穿透血腦屏障的非常大的分子。此外，紫杉醇和其他的微管蛋白靶向的化學(xué)治療劑(如長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿)具有嚴(yán)重的副作用(如化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變)。

4、因此，需要尋找用于增生性疾病(如癌癥)的新療法，特別是尋找用于腦癌的有效療法。

5、在本說明書中對(duì)任何現(xiàn)有技術(shù)的提及不是承認(rèn)或暗示在任何管轄范圍內(nèi)該現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)成普通通用知識(shí)的一部分，或者該現(xiàn)有技術(shù)可以被合理地預(yù)期會(huì)被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為相關(guān)的和/或與其他現(xiàn)有技術(shù)組合。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

0、發(fā)明概要

1、本發(fā)明尋求解決上述問題中的一個(gè)或多個(gè)，和/或提供癌癥治療的改進(jìn)，并且在第一方面，提供式(i)化合物：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：

4、x是c1-c6烷基或c2-c6烯基；

5、y是ch2、nh、n-烷基、n-烯基、s或o；

6、w是o、s或nh；

7、z是ch2、nh、n-烷基、n-烯基、s或o；

8、r1是鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，該環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被取代；

9、ar是芳基或雜芳基；

10、r2是h、oh、nh2或no2。

11、該化合物可以是式(i)化合物：

12、

13、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：

14、x是c1-c6烷基或c2-c6烯基；

15、y是ch2、nh、n-烷基、n-烯基、s或o；

16、w是o、s或nh；

17、z是ch2、nh、n-烷基、n-烯基、s或o；

18、r1是鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，該環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被取代；

19、ar是芳基或雜芳基；

20、r2是h、oh、nh2或no2。

21、條件是該化合物不具有以下結(jié)構(gòu)：

22、

23、該化合物可以是式(i)化合物：

24、

25、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：

26、x是c1-c6烷基或c2-c6烯基；

27、y是ch2、nh、n-烷基、n-烯基、s或o；

28、w是o、s或nh；

29、z是ch2、nh、n-烷基、n-烯基、s或o；

30、r1是鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，該環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被取代；

31、ar是芳基或雜芳基；

32、r2是h、oh、nh2或no2。

33、條件是當(dāng)r1是芳基(特別是苯基)時(shí)，r1不被f取代。

34、x可以是c2烷基或c2烯基。

35、y可以是ch2。z可以是nh。z可以是o。z可以是ch2。

36、y可以是nh。y可以是o。

37、y和z都可以是nh。

38、y可以是ch2且z可以是nh。

39、z可以是ch2且y可以是nh。

40、y可以是ch2且z可以是o。

41、y可以是o且z可以是ch2。

42、w可以是o。

43、r1可以是鹵素基團(tuán)(例如br)。r1可以是芳基。所述芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)。所述芳基可以是苯基或萘基。

44、所述芳基可以被取代。所述取代基可以選自鹵素基團(tuán)和雜烷基。所述鹵素基團(tuán)可以是f，所述雜烷基可以是o-烷基(例如-och3)或氨基烷基(例如-ch2nh2)。

45、r1可以是雜芳基。所述雜芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)。所述雜芳基可以包括一個(gè)或多個(gè)氮原子。例如，所述雜芳基可以是吡唑、異噁唑、三唑、吡啶、嘧啶、喹啉、苯并咪唑或吲哚。所述雜芳基可以被取代。例如，所述取代基可以是鹵素基團(tuán)(例如f)或雜烷基(例如o-烷基，如-och3，或氨基烷基，如-ch2nh2)。

46、r1可以是雜環(huán)烷基。所述雜環(huán)烷基可以包括一個(gè)或多個(gè)氮原子。所述雜環(huán)烷基可以是哌嗪。所述雜環(huán)烷基可以包括一個(gè)或多個(gè)氧原子(除了一個(gè)或多個(gè)氮原子外，或作為一個(gè)或多個(gè)氮原子的替代物)。所述雜環(huán)烷基可以是嗎啉。所述雜環(huán)烷基可以被例如鹵素基團(tuán)(例如f)或雜烷基(例如o-烷基，如-och3，或氨基烷基，如-ch2nh2)取代。

47、ar可以是芳基。所述芳基可以是苯基。在一個(gè)實(shí)施方式中，ar是雜芳基。所述雜芳基可以包括一個(gè)或多個(gè)氮原子和/或nh基團(tuán)。所述雜芳基可以具有4或5個(gè)環(huán)碳原子。所述雜芳基可以是吡啶或嘧啶。

48、r2可以是h或oh。r2可以在對(duì)位。

49、式(i)化合物可以選自：

50、

51、

52、

53、式(i)化合物可以選自：

54、4-(4-溴苯基)-n-(4-羥基苯基)丁酰胺

55、4-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-n-(4-羥基苯基)丁酰胺

56、4-(4-(2,6-二氟吡啶-3-基)苯基)-n-(4-羥基苯基)丁酰胺

57、4-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-n-(4-羥基苯基)丁酰胺

58、n-(4-羥基苯基)-4-(4-(吡啶-3-基)苯基)丁酰胺

59、n-(4-羥基苯基)-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)丁酰胺

60、4-(4-溴苯基)-n-苯基丁酰胺

61、4-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-n-苯基丁酰胺

62、n-(4-羥基苯基)-4-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丁酰胺

63、4-(4'-(氨基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-n-(4-羥基苯基)丁酰胺

64、n-(4-羥基苯基)-4-(4-(喹啉-3-基)苯基)丁酰胺。

65、在第二方面，本發(fā)明涉及包含式(i)化合物(根據(jù)本發(fā)明的第一方面)與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

66、本發(fā)明的化合物和藥物組合物可適用于增生性疾病的治療或預(yù)防。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防受試者的增生性疾病的方法，所述方法包括給該受試者施用有效量的本發(fā)明第一方面的式(i)化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物。

67、在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第一方面的式(i)化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防增生性疾病的藥物中的用途。

68、在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第一方面的式(i)化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物在治療或預(yù)防受試者增生性疾病中的用途。

69、在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第一方面的式(i)化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物用于治療或預(yù)防受試者增生性疾病。

70、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述增生性疾病是癌癥。所述癌癥可以選自：腦癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、皮膚癌、結(jié)腸癌和膀胱癌。

71、所述癌癥可以是原發(fā)的。所述癌癥可以是轉(zhuǎn)移性的。所述癌癥可以是良性的。所述癌癥可以是惡性的。

72、所述癌癥可以是腦癌(例如間變性星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤、脈絡(luò)叢癌、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、脈絡(luò)叢腫瘤、彌漫性內(nèi)腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、室管膜腫瘤、纖維性星形細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、大腦膠質(zhì)瘤病、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、腦膜癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、視神經(jīng)鞘膜腦瘤、兒科室管膜瘤、纖維性星形細(xì)胞瘤、成松果體細(xì)胞瘤、松果體細(xì)胞瘤、多型的間變的成神經(jīng)細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、蝶骨嵴腦膜瘤、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、亞室管膜瘤、三邊視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)。所述腦癌可以是原發(fā)性癌癥(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤或神經(jīng)鞘瘤)。所述腦癌可以是轉(zhuǎn)移性癌癥(例如黑素瘤或肺癌的結(jié)果)。

73、在另一方面，本發(fā)明涉及一種完全或部分地預(yù)防受試者中實(shí)體瘤復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給受試者施用有效量的本發(fā)明第一方面的式(i)化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物。

74、在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第一方面的化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物在制備用于完全或部分地預(yù)防實(shí)體瘤復(fù)發(fā)的藥物中的用途。

75、在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第一方面的式(i)化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物用于完全或部分地預(yù)防受試者實(shí)體瘤復(fù)發(fā)的用途。

76、在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第一方面的式(i)化合物或本發(fā)明第二方面的藥物組合物用于完全或部分地預(yù)防受試者實(shí)體瘤復(fù)發(fā)。

77、所述實(shí)體瘤可以是腦癌(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤)。所述腦癌可以是原發(fā)性癌癥。所述腦癌可以是轉(zhuǎn)移性癌癥。

78、所述式(i)化合物可以在療法中單獨(dú)使用或與一種或多種其它治療劑組合使用，例如作為聯(lián)合療法的一部分。

79、從通過實(shí)施例并參照附圖給出的以下描述，前述段落中描述的本發(fā)明的其它方面以及其實(shí)施方式將變得顯而易見。