本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體地，涉及一種elafibranor的合成方法。

背景技術(shù)：

1、2024年6月，美國(guó)fda加速批準(zhǔn)益普生(ipsen)公司的iqirvo(elafibranor)80毫克片劑與熊去氧膽酸(udca)聯(lián)合用于治療對(duì)udca應(yīng)答不足的成人原發(fā)性膽汁性膽管炎(pbc)，或作為單藥療法治療對(duì)udca不耐受的患者。該療法的獲批主要基于關(guān)鍵性3期試驗(yàn)elative的積極結(jié)果。分析顯示，主要復(fù)合終點(diǎn)達(dá)到顯著治療獲益。分析顯示，80mgelafibranor組(51％)達(dá)到生化應(yīng)答的患者與安慰劑組(4％)相比的差異為47％(p<0.001)。在試驗(yàn)中，生化應(yīng)答定義為第52周時(shí)堿性磷酸酶(alp)<1.67×正常值上限(uln)，alp降低≥15％，總膽紅素(tb)≤uln。alp和膽紅素是pbc疾病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因素。兩者水平降低可能顯示膽汁淤積性損傷減輕，肝功能改善。此外，只有接受elafibranor治療的患者在第52周達(dá)到alp正常值，包含15％藥物組患者(p＝0.002)，這是試驗(yàn)的一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。elafibranor顯著的生化效應(yīng)亦顯示于患者alp水平較基線快速降低。

2、elafibranor組患者早在第4周就可觀察到alp水平下降，并持續(xù)至第52周，與安慰劑組相比，elafibranor組的alp降低幅度達(dá)41％。

3、pbc是一種嚴(yán)重的慢性肝病，患者由于膽管的慢性損傷，導(dǎo)致肝臟清除體內(nèi)毒素的能力下降，引發(fā)肝硬化和肝功能衰竭。目前大約有50％的pbc患者對(duì)已有療法應(yīng)答不良或者無(wú)法耐受療法的毒副作用。這一領(lǐng)域仍然有很大的未竟需求。iqirvo是近十年來(lái)首個(gè)獲批用于治療罕見(jiàn)肝病原發(fā)性膽汁性膽管炎的新藥。

4、elafibranor的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式i所示：

5、

6、現(xiàn)有技術(shù)如us20060142611或us20050176808的合成方法都是由4-甲硫基苯乙酮和3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛縮合得到elafibranor的中間體iv，再與2-溴代異丁酸叔丁酯反應(yīng)得到中間體ⅱ，然后再得到elafibranor。

7、

8、其中，在4-甲硫基苯乙酮和3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛縮合過(guò)程中，形成的雙鍵的過(guò)程中，難以避免產(chǎn)生中間體iv的z式、e式混合物，再和2-溴代異丁酸叔丁酯反應(yīng)得到的中間體ii，亦為z式、e式混合物。e式異構(gòu)體極性與z式非常接近，難以結(jié)晶純化，產(chǎn)品需要非常精密的柱層析，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

9、因此，目前針對(duì)elafibranor的合成方法仍有待改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種式i所示化合物elafibranor的合成方法。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述的方法選用式1所示化合物與三苯基膦構(gòu)建反應(yīng)的中間體式2所示化合物，再與式3所示化合物發(fā)生縮合反應(yīng)得到式4所示化合物，式4所示化合物為e式構(gòu)型，最后式4所示化合物與式5所示化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)得到產(chǎn)物elafibranor。

2、在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種式i所示化合物elafibranor的合成方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該合成工藝包括：

3、(1)使式1所示化合物與三苯基膦接觸，以便獲得式2所示化合物；

4、(2)使式2所示化合物與式3所示化合物接觸，以便獲得式4所示化合物；

5、(3)使式4所示化合物與式5所示化合物、cs2co3、cui接觸，以便獲得式i所示化合物elafibranor，

6、

7、發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明所述的合成方法，以式1所示化合物和三苯基膦為起始原料，其總共經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)，可順利地合成制備得到目標(biāo)產(chǎn)物elafibranor。

8、在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行混合。根據(jù)需要，可以在攪拌下，將需要進(jìn)行接觸的反應(yīng)物進(jìn)行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機(jī)械攪拌，即在機(jī)械力的作用下進(jìn)行攪拌。

9、在本文中，術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確具體的限定。

10、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述制備式2所示化合物、式4所示化合物、式i所示化合物的方法還可以具有下列附加技術(shù)特征至少之一：

11、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明所述的化學(xué)反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行。式2所示化合物、式4所示化合物、式i所示化合物的原料的來(lái)源并不受特別限制，其可以是采用任何已知的方法制備的，或者市售獲得的。例如式1所示化合物的cas為:42445-46-5，式2所示化合物的cas為:603-35-0，式3所示化合物的cas為:400822-47-1。

12、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(1)中，式1所示化合物與三苯基膦的接觸方式并不受特別限制。由此，可以提升式1所示化合物與三苯基膦接觸反應(yīng)的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。

13、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(1)中，包括如下步驟：室溫下，將三苯基膦溶于苯中，再加入式1所示化合物，保持室溫繼續(xù)攪拌6～7小時(shí)，通過(guò)薄層色譜(tlc)監(jiān)測(cè)式1所示化合物完全反應(yīng)，過(guò)濾反應(yīng)液，用適量苯洗滌濾餅，減壓烘干，得到式2所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物與三苯基膦接觸反應(yīng)的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。

14、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(1)中，式1所示化合物與三苯基膦的摩爾比為1:(1.0～1.2)，優(yōu)選式1所示化合物與三苯基膦的摩爾比為1:1.03。由此，可以進(jìn)一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。

15、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(1)中，優(yōu)選保持室溫繼續(xù)攪拌6.5小時(shí)。

16、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例，在步驟(1)中，包括如下步驟：室溫下，將三苯基膦(11.02g,42.01mmol)溶于苯(120ml)中，再加入式1所示化合物(10.0g,40.79mmol)，保持室溫繼續(xù)攪拌6.5小時(shí)，通過(guò)薄層色譜(tlc)監(jiān)測(cè)式1所示化合物完全反應(yīng)，過(guò)濾反應(yīng)液，用適量苯洗滌濾餅，減壓烘干，得到式2所示化合物，得量17.26g，收率99.2％。

17、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，式2所示化合物與式3所示化合物的接觸方式并不受特別限制。由此，可以提升式2所示化合物與式3所示化合物接觸反應(yīng)的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式4所示化合物的效率。

18、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，包括如下步驟：室溫下，將式2所示化合物和式3所示化合物溶于無(wú)水四氫呋喃中，保持在室溫下，將反應(yīng)液攪拌反應(yīng)45～55小時(shí)，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液減壓濃縮后，濃縮物用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，得到式4所示化合物。由此，可以提升式2所示化合物與式3所示化合物接觸反應(yīng)的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式4所示化合物的效率。

19、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，式2所示化合物與式3所示化合物的摩爾比為(2.5～4):1，優(yōu)選式2所示化合物與式3所示化合物的摩爾比為3:1。由此，可以進(jìn)一步提高利用該方法制備式4所示化合物的效率。

20、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，石油醚/乙酸乙酯混合溶劑中石油醚與乙酸乙酯的體積比為(6～12):1，優(yōu)選石油醚/乙酸乙酯混合溶劑的體積比為10：1。

21、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，優(yōu)選反應(yīng)液攪拌反應(yīng)48小時(shí)。

22、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例，在步驟(2)中，包括如下步驟：室溫下，將式2所示化合物(15.0g,35.17mmol)和式3所示化合物(2.5g,11.73mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(150ml)中，保持在室溫下，將反應(yīng)液攪拌反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液減壓濃縮后，濃縮物用體積比為10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，得到式4所示化合物，得量4.10g，收率96.7％。

23、lc-ms(apci):m/z＝361.0(m+1)+。

24、1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.6hz,1h)；7.75(d,j＝15.4hz,2h)；7.42(d,j＝15.5hz,1h)；7.36-7.28(m,4h)；2.57(s,3h)；2.32(s,6h).

25、經(jīng)scifinder檢索，式4所示化合物為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。

26、根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，式4所示化合物的用途為：作為制備式i所示化合物elafibranor的中間體化合物。

27、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，式4所示化合物與式5所示化合物、cs2co3、cui的接觸方式并不受特別限制。由此，可以提升式4所示化合物與式5所示化合物、cs2co3、cui接觸反應(yīng)的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式i所示化合物的效率。

28、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，包括如下步驟：氮?dú)鈿夥障?，向dmf中加入式4所示化合物和式5所示化合物，攪拌，加入cs2co3、碘化亞銅(cui)，反應(yīng)液升至90～110℃后攪拌10～13小時(shí)，tlc顯示式4所示化合物完全反應(yīng)，將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，盡量除去dmf，剩余液體加入乙酸乙酯溶解，再加入hcl溶液洗滌，有機(jī)相減壓濃縮，加入石油醚/乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，過(guò)濾，減壓干燥，得到式i所示化合物elafibranor。由此，可以提升式4所示化合物與式5所示化合物、cs2co3、cui接觸反應(yīng)的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式i所示化合物的效率。

29、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，式4所示化合物與式5所示化合物、cs2co3、cui的摩爾比為1:(1.1～1.6):(1.2～2.5):(0.15～0.4)，優(yōu)選式4所示化合物與式5所示化合物、cs2co3、cui的摩爾比為1:1.3:1.5:0.2。由此，可以進(jìn)一步提高利用該方法制備式i所示化合物的效率。

30、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，所述石油醚/乙酸乙酯混合溶劑中，石油醚與乙酸乙酯的體積比為10：1。

31、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，優(yōu)選反應(yīng)液升至98～100℃后攪拌10小時(shí)。

32、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例，在步驟(3)中，包括如下步驟：氮?dú)鈿夥障?，向dmf(400ml)中加入式4所示化合物(35.0g，96.87mmol)和式5所示化合物(13.1g，125.9mmol)，攪拌，加入cs2co3(47.34g,145.3mmol)、碘化亞銅(cui)(3.70g,19.4mmol)，反應(yīng)液升至98～100℃后攪拌10小時(shí)，tlc顯示式4所示化合物完全反應(yīng)，將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，盡量除去dmf，剩余液體加入500ml乙酸乙酯溶解，再加入1m的hcl溶液(約300ml)洗滌，有機(jī)相減壓濃縮，加入300ml石油醚/乙酸乙酯混合溶劑(體積比為10：1)重結(jié)晶，過(guò)濾，減壓干燥，得到式i所示化合物elafibranor，得量31.47g，收率84.5％，純度99.7％(hplc)。

33、根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，式i所示化合物elafibranor的合成路線可以如下所示：

34、

35、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述的elafibranor的合成方法，其至少具有以下有益效果：

36、1、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述的方法選用式1所示化合物與三苯基膦構(gòu)建反應(yīng)的中間體中間體式2所示化合物，再與式3所示化合物發(fā)生縮合反應(yīng)得到式4所示化合物，式4所示化合物為e式構(gòu)型，最后式4所示化合物與式5所示化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)得到產(chǎn)物elafibranor。

37、2、現(xiàn)有技術(shù)在4-甲硫基苯乙酮和3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛縮合過(guò)程中，形成的雙鍵的過(guò)程中，難以避免產(chǎn)生中間體iv的z式、e式混合物，再和2-溴代異丁酸叔丁酯反應(yīng)得到的中間體ii，亦為z式、e式混合物。e式異構(gòu)體極性與z式非常接近，難以結(jié)晶純化，產(chǎn)品需要非常精密的柱層析，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明采用三苯基膦構(gòu)建縮合過(guò)程的中間體化合物2，再與化合物3生成e式構(gòu)型。此外，利用三苯基膦中間體可以有效提高縮合過(guò)程中的產(chǎn)率，適合工業(yè)化生產(chǎn)并具有良好的成本效益?？傊景l(fā)明所述的合成方法，其合成路線具有收率高、純化簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，是易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，非常適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的方法。