本發(fā)明涉及一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體的制備方法，屬于藥物和化學(xué)。

背景技術(shù)：

1、20-hede(wit?002)是20-羥基二十碳四烯酸(20-hete)的一個(gè)拮抗劑。anticancerres.2009oct；29(10):3819-24.中指出wit?002可以抑制786-o和769-p腎腺癌細(xì)胞的增殖，20-hete拮抗劑wit?002對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制率為84％±128％。20-hede的作用是能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)并且不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞的增殖有影響，因此在藥物上有重要用途。

2、20-hede的結(jié)構(gòu)如下：

3、

4、式3化合物是20-hede的關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)如下：

5、

6、wo1999043310a3中公開(kāi)20-hede的關(guān)鍵中間體式3化合物的制備路線如下：

7、

8、氬氣氛下，將n-buli滴加到式2化合物在thf和hmpa中所成的-40℃溶液中。1小時(shí)后，加入式1化合物的thf溶液，1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)升至室溫。常溫反應(yīng)16小時(shí)，然后用nh4cl飽和水溶液終止反應(yīng)，用et2o萃取。合并有機(jī)萃取液，用水、鹽水洗滌，用na2so4干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)5％etoac/己烷洗脫的sio2柱層析純化得淺黃色油狀二炔式3化合物收率61％。

9、該專利方法反應(yīng)溫度低，不易控制，后處理繁瑣，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

10、式3化合物為20-hede的關(guān)鍵中間體，而現(xiàn)有技術(shù)中無(wú)其他制備式3化合物的方法，因此目前急需一種經(jīng)濟(jì)快捷、操作簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單、收率高、純度高的式3化合物的合成方法，以提高20-hede的合成收率，降低成本，簡(jiǎn)化后處理。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種20-hete拮抗劑及其中間體的制備方法，該方法不僅提高了中間體和產(chǎn)物收率，還減少了反應(yīng)廢棄物的排放，降低了成本，簡(jiǎn)化了操作，從而適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明第一方面提供一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法，反應(yīng)如下所示：

4、

5、包括如下步驟：

6、步驟1)：式1化合物與式2化合物在正丁基鋰和dmpu(n,n-二甲基丙烯基脲)的作用下，得到式3化合物。

7、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的式1化合物與式2化合物的摩爾比為1：(1～3)，優(yōu)選1：(1～2)；

8、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的式1化合物與正丁基鋰的摩爾比為1：(1～5)，優(yōu)選1：(2～4)；

9、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的反應(yīng)時(shí)間為12～48h，優(yōu)選16～45h；

10、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為0～-40℃，優(yōu)選-5～-30℃；

11、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)在非質(zhì)子性溶劑下進(jìn)行；

12、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述非質(zhì)子性溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、己烷、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種；

13、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)是先將正丁基鋰滴入式1化合物的非質(zhì)子性溶劑中，在-10～-20℃反應(yīng)0.5～3h，再將此溶液滴加至式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)得到式3化合物；

14、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)是先將正丁基鋰滴入式1化合物的thf溶液中，在-10～-20℃反應(yīng)0.5～3h，再將此溶液滴加至式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)得到式3化合物。

15、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，在某些實(shí)施例中，步驟1)反應(yīng)完后，可選擇性地進(jìn)行后處理，包括加水淬滅，使用有機(jī)溶劑萃取、分液、干燥、旋干、過(guò)柱得到式3化合物。

16、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，上述有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或其組合。

17、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明使用正丁基鋰和dmpu的組合，通過(guò)調(diào)整加料順序，使得到式3化合物的收率相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)提高了20％以上，且不需要太低溫度即可反應(yīng)，利于溫度控制，大大降低生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

18、本發(fā)明第二方面提供一種20-hede的制備方法，其包括上文所述第一方面一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法。

19、本發(fā)明有益的技術(shù)效果：

20、1.本發(fā)明人通過(guò)不斷的嘗試，意外地發(fā)現(xiàn)使用dmpu代替hmpa能使反應(yīng)收率大大提高，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)提高20％以上，本發(fā)明提供的制備方法，具有高原子利用率、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高的優(yōu)勢(shì)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

21、2.現(xiàn)有技術(shù)都是將式2化合物與正丁基鋰在-40℃以下hmpa和thf的混合溶液中反應(yīng)一段時(shí)間，再加入式1化合物反應(yīng)，本發(fā)明人重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)的方法無(wú)法得到目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)先將式1化合物與正丁基鋰在-20～-10℃反應(yīng)一段時(shí)間，再將此溶液加入到式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)，無(wú)原料剩余，雜質(zhì)少，效果出乎意料非常好，并且重現(xiàn)性也非常好，且本發(fā)明溫度更好控制，有利于進(jìn)一步制備20-hede化合物。

22、3.本發(fā)明使用叔丁基二苯基硅基(tbdps)保護(hù)相對(duì)于使用三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)，不僅反應(yīng)效果好，且雜質(zhì)少有利于純化、重現(xiàn)性好。

23、4.使用本發(fā)明的方法不僅收率高，純度高，還能耗低，重現(xiàn)性好，有效降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法，其特征在于：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)在非質(zhì)子性溶劑下進(jìn)行。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)先將正丁基鋰滴入式1化合物的非質(zhì)子性溶劑中，在-10～-20℃反應(yīng)0.5～3h，再將此溶液滴加至式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)得到式3化合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、己烷、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的式1化合物與式2化合物的摩爾比為1：(1～3)，優(yōu)選1：(1～2)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的式1化合物與正丁基鋰的摩爾比為1：(1～5)，優(yōu)選1：(2～4)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的反應(yīng)時(shí)間為12～48h，優(yōu)選16～45h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為0～-40℃，優(yōu)選-5～-30℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，步驟1)反應(yīng)完后，可選擇性地進(jìn)行后處理，包括加水淬滅，使用有機(jī)溶劑萃取、分液、干燥、旋干、過(guò)柱得到式3化合物；

10.一種20-hede的制備方法，包括使用如權(quán)利要求1～3之一的制備方法制備得到20-hede中間體3，20-hede中間體3進(jìn)一步制備20-hede化合物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種20?HETE拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法，反應(yīng)如下所示：包括如下步驟：步驟1)：式1化合物與式2化合物在正丁基鋰和DMPU(N,N?二甲基丙烯基脲)的作用下，得到式3化合物。本發(fā)明人通過(guò)不斷的嘗試，意外地發(fā)現(xiàn)使用DMPU代替HMPA能使反應(yīng)收率大大提高，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)提高20％以上，本發(fā)明提供的制備方法，具有高原子利用率、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高的優(yōu)勢(shì)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：宋新宇,王偉,陳錦春,王鋒,高強(qiáng),鄭保富
受保護(hù)的技術(shù)使用者：煙臺(tái)皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23