本發(fā)明屬于結(jié)晶，尤其涉及一種托伐普坦磷酸鈉晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、托伐普坦磷酸鈉是托伐普坦的一種前藥，給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性藥物托伐普坦。研究顯示，托伐普坦磷酸鈉在靜脈注射后被迅速水解成托伐普坦并顯示出效果，該藥于2022年3月在日本獲批，用于其他利尿劑(如袢利尿劑)不足以控制的心力衰竭中體液潴留。大冢制藥已于2023年12月在國(guó)內(nèi)申報(bào)并獲cde受理。

2、

3、托伐普坦磷酸鈉晶型目前未見有報(bào)道，根據(jù)專利cn101346390b報(bào)道的制備托伐普坦磷酸鈉是在丙酮和水中進(jìn)行重結(jié)晶，該方法通過將托伐普坦磷酸物用氫氧化鈉在甲醇和水體系中進(jìn)行成鹽，減壓蒸餾除溶劑后直接在水和丙酮中進(jìn)行了重結(jié)晶，但未見其關(guān)于晶型的任何相關(guān)報(bào)道。

4、

5、專利cn113383001a也報(bào)道了制備托伐普坦磷酸鈉的方法，該方法通過連續(xù)的疊縮工藝(用三氯氧磷進(jìn)行磷脂化后直接加氫氧化鈉進(jìn)行成鹽)，直接在水中進(jìn)行鹽析出晶體，再用丙酮和水進(jìn)行重結(jié)晶得到托伐普坦磷酸鈉，但也未見對(duì)該產(chǎn)物的晶型相關(guān)的信息報(bào)道。

6、

7、本領(lǐng)域技術(shù)人員重復(fù)上述兩篇專利制備的托伐普坦磷酸鈉，在水和丙酮中析出的產(chǎn)物經(jīng)x射線粉末衍射(xrpd)檢測(cè)，基本為無定形或結(jié)晶度較低的產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員還發(fā)現(xiàn)，該體系析出的物料存在“爆析”現(xiàn)象，外觀無光澤，粒度小且成聚集體，一方面造成過濾困難，導(dǎo)致后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)工人勞動(dòng)強(qiáng)度大，環(huán)境差，且收率低；另一方面析出的物料基本為無定形產(chǎn)品或結(jié)晶度較低，外觀質(zhì)地堅(jiān)硬，殘留溶劑高，穩(wěn)定性差，經(jīng)加速試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無定形的產(chǎn)品降解速率較快，雜質(zhì)較大。

8、托伐普坦磷酸鈉原研在日本上市產(chǎn)品雖為凍干制劑，但原料藥用于凍干前若不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，殘留溶劑超過ichq3c標(biāo)準(zhǔn)，如丙酮，醇類等溶劑在制劑凍干工藝過程中無法去除，從而影響制劑的安全性和有效性。因此如何降低原料藥的殘留溶劑，得到一種有晶型狀態(tài)的原料藥，提高其貨架期內(nèi)的穩(wěn)定性，有非常巨大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種托伐普坦磷酸鈉晶型及其制備方法，提高析晶時(shí)的晶漿流動(dòng)性，增加顆粒感，消除爆析現(xiàn)象，降低產(chǎn)品殘留溶劑，提高結(jié)晶度，降低雜質(zhì)殘留，從而提升產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、一種托伐普坦磷酸鈉晶型，其x射線粉末衍射圖在衍射角2θ為3.8±0.2,7.7±0.2,9.8±0.2,11.5±0.2,12.5±0.2,16.2±0.2,17.4±0.2,19.2±0.2,20.8±0.2,23.2±0.2,29.6±0.2,30.3±0.2和31.4±0.2處有特征衍射峰。

4、優(yōu)選的，所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的x射線粉末衍射圖還在衍射角2θ為8.8±0.2,11.0±0.2,13.1±0.2,13.7±0.2,14.9±0.2,21.2±0.2,26.5±0.2,27.7±0.2和28.4±0.2處有特征衍射峰。

5、本發(fā)明還提供了所述托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，包括如下步驟：

6、(1)將托伐普坦磷酸鈉粗品在水和醇類的混合溶劑中溶清，得到托伐普坦磷酸鈉的溶液；

7、(2)向托伐普坦磷酸鈉的溶液中滴加托伐普坦磷酸鈉的不良溶劑，降溫至-10～30℃攪拌結(jié)晶；

8、(3)結(jié)晶完成后進(jìn)行分離、洗滌、干燥后即得。

9、托伐普坦磷酸鈉粗品的制備方法可參考cn101346390b中描述的實(shí)施例，將成鹽后的物料減壓濃縮得到托伐普坦磷酸鈉粗品。

10、優(yōu)選的，步驟(1)中，托伐普坦磷酸鈉粗品、水和醇類的質(zhì)量體積比為1g:1～5ml:1～5ml。

11、進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(1)中，托伐普坦磷酸鈉粗品、水和醇類的質(zhì)量體積比為1g:1～2ml:2～5ml；更近一步優(yōu)選為1g:1.5～2ml:2.5～5ml。

12、優(yōu)選的，所述的醇類為c1-c5的醇；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的醇類為甲醇或乙醇。

13、優(yōu)選的，步驟(1)中，溶清溫度為35-55℃。

14、優(yōu)選的，步驟(1)中，向托伐普坦磷酸鈉的醇溶液中加入脫色劑進(jìn)行脫色。

15、優(yōu)選的，所述的脫色劑為活性炭。

16、優(yōu)選的，步驟(2)中，托伐普坦磷酸鈉粗品與托伐普坦磷酸鈉的不良溶劑的質(zhì)量體積比為1g:10～50ml；進(jìn)一步優(yōu)選為1g:15-30ml；更優(yōu)選為1g:20ml。

17、優(yōu)選的，所述的托伐普坦磷酸鈉的不良溶劑為丙酮。

18、優(yōu)選的，步驟(2)中，加完不良溶劑后直接添加晶種，再進(jìn)行降溫析晶。

19、步驟(2)中，在-10～30℃下進(jìn)行攪拌結(jié)晶；進(jìn)一步優(yōu)選為0～20℃；更優(yōu)選為10～15℃。

20、結(jié)晶完成后，將料液進(jìn)行離心分離后，洗滌，晶體產(chǎn)品在50～70℃減壓干燥10-24小時(shí)后，經(jīng)x射線粉末衍射后發(fā)現(xiàn)為有晶型的產(chǎn)品。

21、根據(jù)cn101346390b中制備的托伐普坦磷酸鈉粗品，經(jīng)減壓蒸餾后，再用水和丙酮重結(jié)晶，得到的產(chǎn)品基本為無定形。而同樣參考cn113383001a專利的制備方法，利用的也是丙酮和水進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)品同樣也基本為無定形產(chǎn)品，兩種現(xiàn)有方法中析晶過程存在“爆析”現(xiàn)象，物料經(jīng)干燥后，質(zhì)地堅(jiān)硬，且殘留溶劑極高，經(jīng)加速試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品經(jīng)降解成托伐普坦的雜質(zhì)含量較大。

22、發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，將托伐普坦磷酸鈉粗品在醇類溶劑參與的情況下，溶清后再加不良溶劑(如丙酮)進(jìn)行重結(jié)晶，得到的為含有晶體產(chǎn)品的托伐普坦磷酸鈉，且過濾極快，產(chǎn)品不粘壁，干爽，操作環(huán)境友好。得到的產(chǎn)物質(zhì)地柔軟，呈顆粒感，流動(dòng)性強(qiáng)，溶劑殘留低，符合ichq3c中關(guān)于藥物殘留溶劑的控制要求，本發(fā)明制備方法得出的產(chǎn)品穩(wěn)定性高，經(jīng)加速試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雜質(zhì)含量水平較低。將上述制備得到產(chǎn)品作為晶種直接添加到上述溶液中進(jìn)行析晶考察，得到產(chǎn)品為含有該晶型的產(chǎn)品。

23、發(fā)明人同時(shí)參考專利cn101346390b和cn113383001a制備的樣品，殘留溶劑高，但將該殘留溶劑高的產(chǎn)品，經(jīng)本發(fā)明的制備方法進(jìn)行重結(jié)晶或直接添加晶種的方式，得到的產(chǎn)品含殘留溶劑很低，且有晶型狀態(tài)，符合藥用殘留標(biāo)準(zhǔn)。

24、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

25、本發(fā)明提供了一種托伐普坦磷酸鈉晶型及其制備方法，本發(fā)明的制備方法降低了產(chǎn)品的殘留溶劑，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。相比于無定形狀態(tài)產(chǎn)品，有晶型狀態(tài)下雜質(zhì)含量低，產(chǎn)品更穩(wěn)定，便于儲(chǔ)存。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)便、晶漿易過濾、洗滌和干燥，工藝操作的勞動(dòng)強(qiáng)度低，易于規(guī)?；a(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種托伐普坦磷酸鈉晶型，其特征在于，其x射線粉末衍射圖在衍射角2θ為3.8±0.2,7.7±0.2,9.8±0.2,11.5±0.2,12.5±0.2,16.2±0.2,17.4±0.2,19.2±0.2,20.8±0.2,23.2±0.2,29.6±0.2,30.3±0.2和31.4±0.2處有特征衍射峰。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托伐普坦磷酸鈉晶型，其特征在于，其x射線粉末衍射圖還在衍射角2θ為8.8±0.2,11.0±0.2,13.1±0.2,13.7±0.2,14.9±0.2,21.2±0.2,26.5±0.2,27.7±0.2和28.4±0.2處有特征衍射峰。

3.一種如權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，托伐普坦磷酸鈉粗品、水和醇類的質(zhì)量體積比為1g:1～5ml:1～5ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，所述的醇類為c1-c5的醇。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，所述的醇類為甲醇或乙醇。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，托伐普坦磷酸鈉粗品與托伐普坦磷酸鈉的不良溶劑的質(zhì)量體積比為1g:10～50ml。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，所述的托伐普坦磷酸鈉的不良溶劑為丙酮。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，加完不良溶劑后直接添加晶種，再進(jìn)行降溫析晶。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，在-10～30℃下進(jìn)行攪拌結(jié)晶。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種托伐普坦磷酸鈉晶型，其X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為3.8±0.2,7.7±0.2,9.8±0.2,11.5±0.2,12.5±0.2,16.2±0.2,17.4±0.2,19.2±0.2,20.8±0.2,23.2±0.2,29.6±0.2,30.3±0.2和31.4±0.2處有特征衍射峰。本發(fā)明還公開了所述托伐普坦磷酸鈉晶型的制備方法。本發(fā)明的制備方法提高析晶時(shí)的晶漿流動(dòng)性，增加顆粒感，消除爆析現(xiàn)象，降低產(chǎn)品殘留溶劑進(jìn)而提升產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

技術(shù)研發(fā)人員：賈江南,曹光恒,柴源卿,吳軻,馬秀霞,吳金龍,畢宇安,廖建維
受保護(hù)的技術(shù)使用者：時(shí)森海（杭州）醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6