背景技術(shù)：

1、多發(fā)性骨髓瘤(mm)是惡性漿細(xì)胞形成的癌癥。這些腫瘤通常在骨骼中發(fā)展，但偶爾也發(fā)現(xiàn)于其它組織中。具有單個(gè)漿細(xì)胞瘤的疾病被稱為分離的(或孤立的)漿細(xì)胞瘤。當(dāng)存在多于一個(gè)漿細(xì)胞瘤時(shí)，稱為多發(fā)性骨髓瘤。在美國(guó)，2017年估計(jì)新病例約為30,000例，預(yù)計(jì)有10,000多人死亡。盡管在多發(fā)性骨髓瘤治療方面有治療進(jìn)展，但多發(fā)性骨髓瘤在大多數(shù)患者中仍是無法治愈的疾病。

2、需要開發(fā)用于治療、預(yù)防和診斷多發(fā)性骨髓瘤和具有相似疾病機(jī)制的其它疾病的新方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開內(nèi)容至少部分提供與cd138(例如人cd138)結(jié)合的抗體分子，其包含本文公開的一種或多種功能和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述抗體分子能夠在表達(dá)cd138的細(xì)胞上引起效應(yīng)物功能(例如，抗體依賴性細(xì)胞毒性(adcc)活性)。在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)比可溶性cd138，所述抗體分子優(yōu)先結(jié)合至膜結(jié)合的(membrane-bound)cd138。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子結(jié)合至cd138的胞外區(qū)域中的表位，其在跨膜結(jié)構(gòu)域近處。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子不結(jié)合至cd138的整合素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ibd)。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子不僅結(jié)合至cd138的ibd。不意在受理論限制，據(jù)信在一個(gè)實(shí)施方式中，通過靶向細(xì)胞膜近處的膜結(jié)合的cd138上的某些胞外區(qū)域，可實(shí)現(xiàn)改善的或最佳的細(xì)胞毒性。

2、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子選自表1，或與選自表1的抗cd138單克隆抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至cd138。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子結(jié)合至與被選自表1的抗cd138單克隆抗體識(shí)別的表位相同或重疊的表位。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含表1中所述的一個(gè)或多個(gè)重鏈可變區(qū)和/或一個(gè)或多個(gè)輕鏈可變區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含表1中所述的一個(gè)或多個(gè)重鏈cdr和/或一個(gè)或多個(gè)輕鏈cdr。

3、在一個(gè)實(shí)施方式中，還提供了抗體分子-藥物偶聯(lián)物(adc)，編碼抗體分子的核酸分子，表達(dá)載體，宿主細(xì)胞，組合物(例如，藥物組合物)，試劑盒，容器，和用于制備抗體分子的方法。本文公開的抗體分子可(單獨(dú)或與其它試劑或治療方式聯(lián)合)用于治療、預(yù)防和/或診斷與cd138相關(guān)的疾病，例如癌癥或癌前病癥(例如多發(fā)性骨髓瘤或冒煙型骨髓瘤)。

4、因此，在某些方面，本公開內(nèi)容提供抗體分子，例如本文所述的抗體分子，其具有以下性質(zhì)a)-dd)中的一種或多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29種或全部)：

5、a)以高親和性(例如，解離常數(shù)(kd)小于約100nm，通常約10nm，更通常約10-0.001nm，約10-0.01nm，約5-0.01nm，約3-0.05nm，約1-0.1nm，或更強(qiáng)，例如小于約80、70、60、50、40、30、20、

6、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001

7、nm)結(jié)合至cd138(例如人cd138)，

8、b)以高親和性(例如，解離常數(shù)(kd)小于約100nm，通常約10nm，更通常約10-0.001nm，約10-0.01nm，約5-0.01nm，約3-0.05nm，約1-0.1nm，或更強(qiáng)，例如小于約80、70、60、50、40、30、20、

9、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001

10、nm)結(jié)合至膜結(jié)合的cd138，

11、c)i)以高親和性(例如，解離常數(shù)(kd)小于約100nm，通常約10nm，更通常約10-0.001nm，約10-0.01nm，約5-0.01nm，約3-0.05nm，約1-0.1nm，或更強(qiáng)，例如小于約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nm)；或ii)以低親和性(例如，解離常數(shù)(kd)大于約100nm，例如大于約200、300、400或500nm)結(jié)合至可溶性cd138，

12、d)結(jié)合至膜結(jié)合的cd138或cd138的完整胞外域，i)優(yōu)選優(yōu)于可溶性cd138，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138或cd138的完整胞外域的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍；或ii)結(jié)合親和性與對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性類似，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138或完整的cd138胞外域的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性高不到約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，

13、e)結(jié)合至cd138跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域中的一個(gè)或多個(gè)(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或更多個(gè))cd138氨基酸殘基，例如，在從跨膜結(jié)構(gòu)域n末端起算的75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個(gè)氨基酸內(nèi)，

14、f)i)結(jié)合至遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的cd138胞外區(qū)域，例如，該區(qū)域的c末端與跨膜結(jié)構(gòu)域的n末端相距至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)氨基酸；或ii)不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的cd138胞外區(qū)域，例如，該區(qū)域的c末端與跨膜結(jié)構(gòu)域的n末端相距至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)氨基酸，

15、g)結(jié)合至cd138的整合素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ibd)或idb的n末端區(qū)域；或ii)

16、不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至cd138的ibd或idb的n末端區(qū)域，

17、h)結(jié)合至包含跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域(例如，包含seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸176-250(例如，176-214或210-250)的區(qū)域)中四個(gè)或更多個(gè)(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75個(gè)或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基的cd138表位，任選地，其中所述表位還包含遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域(例如，包含seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸23-50、51-95、88-121、88-102或111-150的區(qū)域)中的四個(gè)或更多個(gè)(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基，

18、i)結(jié)合至cd138中兩個(gè)或更多個(gè)不同區(qū)域，例如，包含兩組相同或基本相同的vh-vl對(duì)(其各自結(jié)合至相同的兩個(gè)或更多個(gè)區(qū)域)或包含不同組的vh-vl對(duì)(其各自獨(dú)立地結(jié)合至不同區(qū)域)的多價(jià)(例如，二價(jià)、三價(jià)或四價(jià))抗體分子，

19、j)不結(jié)合至包含遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域(例如，包含seq?id?no:

20、1-3或450中任一個(gè)的氨基酸23-50、51-95、88-121、88-101或111-150的區(qū)域)中四個(gè)或更多個(gè)(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、

21、15、15、20、25、30、35或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基的cd138表位，k)以高親和性結(jié)合至表達(dá)cd138的癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞(例如，骨髓瘤細(xì)胞)，

22、l)結(jié)合至免疫細(xì)胞(例如，自然殺傷(nk)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞)表面上的fc受體(fcr)(例如，fcγri、fcγriia、fcγriib、fcγriic、fcγriiia或fcγriiib之一或多者)，

23、m)在表達(dá)cd138的靶細(xì)胞上引起效應(yīng)物功能(例如adcc活性)，

24、n)結(jié)合至c1q并在表達(dá)cd138的靶細(xì)胞上引起補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)，

25、o)介導(dǎo)一種或多種cd138表達(dá)型細(xì)胞的同型粘附，

26、p)抑制蛋白酶對(duì)膜結(jié)合的cd138的作用，例如減少cd138的脫落；

27、q)體外、離體或體內(nèi)降低(例如抑制)cd138表達(dá)型細(xì)胞的一種或多種生物活性，

28、r)體外、離體或體內(nèi)降低(例如抑制)cd138的一種或多種功能(例如cd138與配體的結(jié)合)，

29、s)減少(例如抑制)cd138表達(dá)型癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞的增殖，

30、t)結(jié)合至cd138上與本文所述的抗cd138單克隆抗體識(shí)別的表位相同、相似或重疊的表位，

31、u)與本文所述的抗cd138單克隆抗體顯示相同或相似的結(jié)合親和性或特異性，或兩者兼具，

32、v)與包含本文所述的重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)(例如，本文所述的任何抗cd138單克隆抗體的重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū))的抗體分子顯示相同或相似的結(jié)合親和性或特異性，或兩者兼具，

33、w)顯示與包含本文所述的一個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)或三個(gè))重鏈cdr和

34、/或一個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)或三個(gè))輕鏈cdr(例如本文所述的任何抗cd138單克隆抗體的一個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)或三個(gè))重鏈cdr和/

35、或一個(gè)或多個(gè)(兩個(gè)或三個(gè))輕鏈cdr)的抗體分子相同或相似的結(jié)合親和性或特異性，或兩者兼具，

36、x)顯示與包含本文所述的氨基酸序列的抗體分子相同或相似的結(jié)合親和性或特異性，或兩者兼具，

37、y)顯示與包含由本文所述的核苷酸序列編碼的氨基酸序列的抗體分子相同或相似的結(jié)合親和性或特異性，或兩者兼具，

38、z)抑制(例如競(jìng)爭(zhēng)性抑制)第二抗體分子與cd138的結(jié)合，其中第二抗體分子是本文所述的抗體分子，例如本文所述的任何抗cd138單克隆抗體，

39、aa)與第二抗體分子競(jìng)爭(zhēng)與cd138結(jié)合，其中所述第二抗體分子是本文所述的抗cd138單克隆抗體，

40、bb)具有本文所述的抗cd138單克隆抗體的一種或多種生物學(xué)性質(zhì)，cc)具有本文所述的抗cd138單克隆抗體的一種或多種結(jié)構(gòu)性質(zhì)，或

41、dd)具有本文所述的抗cd138單克隆抗體的一種或多種藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

42、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種抗cd138抗體分子，其：(i)結(jié)合或基本上結(jié)合至cd138的跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域；和(ii)在表達(dá)cd138的細(xì)胞上引起抗體依賴性細(xì)胞毒性(adcc)活性。

43、在一個(gè)實(shí)施方式中，跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域的c末端處于自跨膜結(jié)構(gòu)域n末端起70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個(gè)氨基酸內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域的n末端處于自跨膜結(jié)構(gòu)域n末端起75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個(gè)氨基酸內(nèi)。

44、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子結(jié)合至包含胞外區(qū)域中五個(gè)或更多個(gè)(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基的cd138表位。

45、在一個(gè)實(shí)施方式中，跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域包含或由seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸210-250或220-245組成。

46、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述抗體分子結(jié)合至免疫細(xì)胞(例如，自然殺傷(nk)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞)表面上的fc受體(fcr)(例如，fcγri、fcγriia、fcγriib、fcγriic、fcγriiia或fcγriiib之一或多者)。

47、在一個(gè)實(shí)施方式中，表達(dá)cd138的細(xì)胞是癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方式中，癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞是骨髓瘤細(xì)胞。

48、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子還結(jié)合或以更高的親和性結(jié)合至遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的cd138胞外區(qū)域。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子結(jié)合至包含遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域中五個(gè)或更多個(gè)(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基的cd138表位。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域的c末端距該跨膜結(jié)構(gòu)域的n末端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域包含seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸23-50、51-95、88-121或111-150。在一些實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域包含seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸88-121或101-121。

49、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子還結(jié)合或以更高的親和性結(jié)合至cd138的整合素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ibd)。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子還結(jié)合或以高親和性結(jié)合至cd138的ibd的n末端區(qū)域。

50、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的cd138的胞外區(qū)域。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子不結(jié)合至包含遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域中五個(gè)或更多個(gè)(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基的cd138表位。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域的c末端距該跨膜結(jié)構(gòu)域的n末端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域包含seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸23-50、51-95、88-121或111-150。

51、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至cd138的整合素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ibd)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述抗體分子不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至cd138的ibd的n末端區(qū)域。

52、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以小于約100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nm，或約10-0.001、10-0.01、5-0.01、3-0.05或1-0.1nm的解離常數(shù)(kd)結(jié)合至cd138。

53、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性高至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200或500倍。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以小于約100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nm，或約10-0.001、10-0.01、5-0.01、3-0.05或1-0.1nm的kd結(jié)合至膜結(jié)合的cd138。

54、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性與其對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性相似，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性在對(duì)可溶性cd138的親和性的約±10％、±20％、±30％、±40％、±50％、±60％、±70％、±80％、±90％、±100％之內(nèi)，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的親和性高不到約10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或100％。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以小于約100nm，通常約10nm，更通常約10-0.001nm，約10-0.01nm，約5-0.01nm，約3-0.05nm，約1-0.1nm，或更強(qiáng)，例如小于約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nm的kd結(jié)合至可溶性cd138。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以大于約100、200、300、400或500nm的kd結(jié)合至可溶性cd138。

55、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子與膜結(jié)合的cd138的結(jié)合優(yōu)于可溶性cd138，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子與可溶性cd138的結(jié)合優(yōu)于膜結(jié)合的cd138，例如，對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性比對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子既結(jié)合至可溶性cd138又結(jié)合至膜結(jié)合的cd138。

56、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子結(jié)合至c1q并在表達(dá)cd138的細(xì)胞上引起補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子體外、離體或體內(nèi)降低(例如抑制、阻斷或中和)表達(dá)cd138的細(xì)胞的一種或多種生物活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子介導(dǎo)一個(gè)或多個(gè)cd138表達(dá)型細(xì)胞的同型粘附。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子抑制蛋白酶對(duì)膜結(jié)合的cd138的作用，例如，以減少cd138的脫落。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子減少(例如抑制)表達(dá)cd138的癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞的增殖。

57、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含本文所述的抗cd138單克隆抗體的一個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)或三個(gè))重鏈cdr和/或一個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)或三個(gè))輕鏈cdr。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含本文所述的抗cd138單克隆抗體的重鏈可變區(qū)(vh)和/或輕鏈可變區(qū)(vl)。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含fc區(qū)。

58、在一個(gè)方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種抗cd138抗體分子，其結(jié)合或基本上結(jié)合至包含cd138的跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域中四個(gè)或更多個(gè)(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基的cd138表位。

59、在一個(gè)實(shí)施方式中，跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域的c末端處于自跨膜結(jié)構(gòu)域n末端起70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個(gè)氨基酸內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域的n末端處于自跨膜結(jié)構(gòu)域n末端起75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個(gè)氨基酸內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，跨膜結(jié)構(gòu)域近處的胞外區(qū)域包含或由seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸176-250組成。

60、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述抗體分子結(jié)合至免疫細(xì)胞(例如，自然殺傷(nk)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞)表面上的fc受體(fcr)(例如，fcγri、fcγriia、fcγriib、fcγriic、fcγriiia或fcγriiib之一或多者)。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子能夠在表達(dá)cd138的細(xì)胞上引起(例如，促進(jìn)或誘導(dǎo))adcc活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子能夠在表達(dá)cd138的細(xì)胞上引起(例如，促進(jìn)或誘導(dǎo))抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(adcp)活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，表達(dá)cd138的細(xì)胞是癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方式中，癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞是骨髓瘤細(xì)胞。

61、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子還結(jié)合或以更高的親和性結(jié)合至遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的cd138胞外區(qū)域。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子結(jié)合至包含遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域中五個(gè)或更多個(gè)(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基的cd138表位。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域的c末端距該跨膜結(jié)構(gòu)域的n末端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域包含seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸23-50、51-95、88-121或111-150。

62、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子還結(jié)合或以更高的親和性結(jié)合至cd138的整合素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ibd)。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子還結(jié)合或以高親和性結(jié)合至cd138的ibd的n末端區(qū)域。

63、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的cd138的胞外區(qū)域。

64、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述表位不包含遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域中的五個(gè)或更多個(gè)(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個(gè))連續(xù)氨基酸殘基。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域的c末端距該跨膜結(jié)構(gòu)域的n末端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)離跨膜結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)域包含seq?id?no:1-3或450中任一個(gè)的氨基酸23-50、51-95、88-121或111-150。

65、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至cd138的整合素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ibd)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述抗體分子不結(jié)合或以低親和性結(jié)合至cd138的ibd的n末端區(qū)域。

66、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以小于約100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nm，或約10-0.001、10-0.01、5-0.01、3-0.05或1-0.1nm的解離常數(shù)(kd)結(jié)合至cd138。

67、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性高至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200或500倍。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以小于約100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nm，或約10-0.001、10-0.01、5-0.01、3-0.05或1-0.1nm的kd結(jié)合至膜結(jié)合的cd138。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以大于約100、200、300、400或500nm的kd結(jié)合至可溶性cd138。

68、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性與其對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性相似，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性在對(duì)可溶性cd138的親和性的約±10％、±20％、±30％、±40％、±50％、±60％、±70％、±80％、±90％、±100％之內(nèi)，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的親和性高不到約10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或100％。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以小于約100nm，通常約10nm，更通常約10-0.001nm，約10-0.01nm，約5-0.01nm，約3-0.05nm，約1-0.1nm，或更強(qiáng)，例如小于約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nm的kd結(jié)合至可溶性cd138。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子以大于約100、200、300、400或500nm的kd結(jié)合至可溶性cd138。

69、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子與膜結(jié)合的cd138的結(jié)合優(yōu)于可溶性cd138，例如，對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性比對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子與可溶性cd138的結(jié)合優(yōu)于膜結(jié)合的cd138，例如，對(duì)可溶性cd138的結(jié)合親和性比對(duì)膜結(jié)合的cd138的結(jié)合親和性高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子既結(jié)合至可溶性cd138又結(jié)合至膜結(jié)合的cd138。

70、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子結(jié)合至c1q并在表達(dá)cd138的細(xì)胞上引起補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子體外、離體或體內(nèi)降低(例如抑制、阻斷或中和)表達(dá)cd138的細(xì)胞的一種或多種生物活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子介導(dǎo)一個(gè)或多個(gè)cd138表達(dá)型細(xì)胞的同型粘附。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子抑制蛋白酶對(duì)膜結(jié)合的cd138的作用，例如，以減少cd138的脫落。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子減少(例如抑制)表達(dá)cd138的癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞的增殖。

71、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含本文所述的抗cd138單克隆抗體的一個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)或三個(gè))重鏈cdr和/或一個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)或三個(gè))輕鏈cdr。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含本文所述的抗cd138單克隆抗體的重鏈可變區(qū)(vh)和/或輕鏈可變區(qū)(vl)。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含fc區(qū)。

72、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種抗cd138抗體分子，其包含以下一或兩者：

73、(a)重鏈可變區(qū)(vh)，其中vh包含三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，其中vh包含以下一個(gè)、兩個(gè)或全部：(i)hcdr1，其所含氨基酸序列與本文公開的抗cd138單克隆抗體(例如，抗體cd001、cd002、cd003、cd004、cd005、cd006、602、603、604、607、613、614、617、624、632、616、619、623、1610、2510、2610、2710、2810、2910或1409中任一個(gè))的hcdr1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)hcdr2，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；或(iii)hcdr3，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；或

74、(b)輕鏈可變區(qū)(vl)，其中vl包含三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，其中vl包含以下一個(gè)、兩個(gè)或全部：(i)lcdr1，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)lcdr2，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；或(iii)lcdr3，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性。

75、在一實(shí)施方式中，vh包含：(i)hcdr1，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)hcdr2，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；和(iii)hcdr3，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性。

76、在一個(gè)實(shí)施方式中，vh包含：(i)hcdr1，其包含所述抗cd138抗體的hcdr1的氨基酸序列；(ii)hcdr2，其包含所述抗cd138抗體的hcdr2的氨基酸序列；和(iii)hcdr3，其包含所述抗cd138抗體的hcdr3的氨基酸序列。

77、在一個(gè)實(shí)施方式中，vl包含：(i)lcdr1，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)lcdr2，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；和(iii)lcdr3，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性。

78、在一個(gè)實(shí)施方式中，vl包含：(i)lcdr1，其包含所述抗cd138抗體的lcdr1的氨基酸序列；(ii)lcdr2，其包含所述抗cd138抗體的lcdr2的氨基酸序列；和(iii)lcdr3，其包含所述抗cd138抗體的lcdr3的氨基酸序列。

79、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含：

80、(a)vh，其包含：(i)hcdr1，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)hcdr2，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；和(iii)hcdr3，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的hcdr3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性，和

81、(a)vl，其包含：(i)lcdr1，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)lcdr2，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性；和(iii)lcdr3，其所含氨基酸序列與所述抗cd138抗體的lcdr3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性。

82、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含：(a)vh，其包含：(i)hcdr1，其包含所述抗cd138抗體的hcdr1的氨基酸序列；(ii)hcdr2，其包含所述抗cd138抗體的hcdr2的氨基酸序列；和(iii)hcdr3，其包含所述抗cd138抗體的hcdr3的氨基酸序列，和(b)vl，其包含：(i)lcdr1，其包含所述抗cd138抗體的lcdr1的氨基酸序列；(ii)lcdr2，其包含所述抗cd138抗體的lcdr2的氨基酸序列；和(iii)lcdr3，其包含所述抗cd138抗體的lcdr3的氨基酸序列。

83、在一個(gè)實(shí)施方式中，vh所含的氨基酸序列與抗cd138抗體的vh的氨基酸序列相比具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子vh包含所述抗cd138抗體的vh的氨基酸序列。

84、在一個(gè)實(shí)施方式中，vl所含的氨基酸序列與抗cd138抗體的vl的氨基酸序列相比具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè)氨基酸殘基的差異或至少85、90、95、99或100％的同源性。在一個(gè)實(shí)施方式中，vl包含抗cd138抗體的vl的氨基酸序列。

85、在一個(gè)實(shí)施方式中，(a)vh所含的氨基酸序列與所述抗cd138抗體的vh的氨基酸序列具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè)氨基酸殘基的差異或具有至少85、90、95、99或100％的同源性；和(b)vl所含的氨基酸序列與所述抗cd138抗體的vh的氨基酸序列具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè)氨基酸殘基的差異或具有至少85、90、95、99或100％的同源性。

86、在一個(gè)實(shí)施方式中，vh包含抗cd138抗體的vh的氨基酸序列，而vl包含抗cd138抗體的vl的氨基酸序列。

87、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子包含fc區(qū)。

88、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種抗體分子，其與本文所述的抗cd138單克隆抗體(例如，抗體cd001，cd002，cd003，cd004，cd005，cd006、602、603、604、607、613、614、617、624、632、616、619、623、1610、2510、2610、2710、2810、2910或1409中任一個(gè))競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至cd138。

89、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種抗體分子，其結(jié)合或基本上結(jié)合至與本文所述的抗cd138單克隆抗體(例如，抗體cd001、cd002、cd003、cd004、cd005、cd006、602、603、604、607、613、614、617、624、632、616、619、623、1610、2510、2610、2710、2810、2910或1409中任一個(gè))的表位完全或部分重疊的表位。

90、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種抗體-分子藥物偶聯(lián)物(adc)，其包含本文所述的抗體分子，任選地包含細(xì)胞毒性劑，還任選地包含接頭。

91、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種組合物，其包含本文所述的抗體分子或本文所述的adc，任選地，其中所述組合物是藥物組合物。

92、在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物還包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。

93、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于編碼本文所述抗體分子的重鏈可變區(qū)(vh)、輕鏈可變區(qū)(vl)或兩者的核酸分子。

94、在一個(gè)方面中，本公開特征之一在于一種載體，其包含本文所述的核酸分子。

95、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種細(xì)胞，其包含本文所述的核酸分子或本文所述的載體，任選地，其中所述細(xì)胞是分離的細(xì)胞。

96、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種試劑盒，其包含本文所述的抗體分子、本文所述的adc或本文所述的組合物，以及所述抗體分子或組合物的使用說明。

97、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種容器，其包含本文所述的抗體分子、本文所述的adc或本文所述的組合物。

98、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于產(chǎn)生抗cd138抗體分子的方法，該方法包括在允許產(chǎn)生所述抗體分子的條件下培養(yǎng)本文所述的細(xì)胞，從而產(chǎn)生所述抗體分子。

99、在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法還包括分離或純化抗體分子。

100、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于本文所述的抗體分子、本文所述的adc或本文所述的組合物，其用于治療對(duì)象的癌癥的方法。

101、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是血液癌癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。在一個(gè)實(shí)施方式中，癌癥是實(shí)體瘤，例如本文所述的實(shí)體瘤。

102、在一個(gè)實(shí)施方式中，將抗體分子，adc或組合物靜脈內(nèi)給予對(duì)象。

103、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子、adc或組合物以以下劑量給予對(duì)象：0.1mg/kg-50mg/kg、0.2mg/kg-25mg/kg、0.5mg/kg-10mg/kg、0.5mg/kg-5mg/kg、0.5mg/kg-3mg/kg、0.5mg/kg-2.5mg/kg、0.5mg/kg-2mg/kg、0.5mg/kg-1.5mg/kg、0.5mg/kg-1mg/kg、1mg/kg-1.5mg/kg、1mg/kg-2mg/kg、1mg/kg-2.5mg/kg、1mg/kg-3mg/kg、1mg/kg-2.5mg/kg，或1mg/kg-5mg/kg。

104、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子、adc或組合物以以下固定劑量給予對(duì)象：10mg-1000mg、10mg-500mg、10mg-250mg、10mg-150mg、10mg-100mg、10mg-50mg、250mg-500mg、150mg-500mg、100mg-500mg、50mg-500mg、25mg-250mg、50mg-150mg、50mg-100mg、100mg-150mg、100mg-200mg，或150mg-250mg。

105、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子、adc或組合物每周一次，每周兩次，每?jī)芍芤淮?，每三周一次或每四周一次給予。

106、在一個(gè)實(shí)施方式中，用途還包括確定來自對(duì)象的樣品中cd138的水平。在一個(gè)實(shí)施方式中，用途還包括向所述對(duì)象給予針對(duì)癌癥的第二種療法。

107、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于本文所述的抗體分子、本文所述的adc或本文所述的組合物，其用于治療癌前病癥或預(yù)防癌癥的方法。

108、在一個(gè)實(shí)施方式中，癌前病癥是冒煙型骨髓瘤或意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥(mgus)。在一個(gè)實(shí)施方式中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。

109、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種引起adcc活性的方法，該方法包括使細(xì)胞或?qū)ο蠼佑|本文所述的抗體分子、本文所述的adc或本文所述的組合物，從而引起adcc活性。

110、一方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種治療癌癥的方法，該方法包括向有此需要的對(duì)象給予有效量的本文所述的抗體分子、本文所述的adc或本文所述的組合物，從而治療癌癥。

111、在一個(gè)方面，本公開內(nèi)容的特征在于一種治療癌前病癥或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括向有此需要的對(duì)象給予有效量的本文所述的抗體分子、本文所述的adc或本文所述的組合物，從而治療癌前病癥或預(yù)防癌癥。

112、一方面，本公開內(nèi)容的特征是一種檢測(cè)抗cd138分子的方法，該方法包括使細(xì)胞或?qū)ο笈c本文所述的抗體分子接觸，從而檢測(cè)cd138分子。

113、在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體分子與可檢測(cè)標(biāo)記物偶聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方式中，體外、離體或體內(nèi)檢測(cè)cd138分子。

114、本公開包涵任何一個(gè)或多個(gè)前述方面和/或?qū)嵤┓绞降乃薪M合，以及與詳細(xì)描述和實(shí)施例中所提供的任何一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的組合。

115、通過說明書和附圖以及權(quán)利要求書不難了解本文組合物和方法的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。