本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及一種抑制劑化合物及應用和治療癌癥的藥物。

背景技術：

1、表皮生長因子受體(egfr)作為原癌基因的表達產物，是一種跨膜糖蛋白，由細胞外配體結合區(qū)、跨膜區(qū)和具有酪氨酸激酶結構域的細胞內區(qū)域組成。當配體和egfr胞外區(qū)域結合后，能通過啟動激活pi3k-akt、mapk-erk等下游信號通路，導致細胞的生長、增殖和分化等生理過程，但當egfr的功能缺失或活性異常，則會持續(xù)激活與腫瘤增殖、分化相關的基因，繼而誘發(fā)肺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、膠質母細胞瘤等腫瘤的形成和發(fā)展。

2、小分子靶向egfr酪氨酸激酶抑制劑，能在egfr的胞內激酶區(qū)發(fā)揮作用，可通過與三磷酸腺苷分子競爭酪氨酸激酶殘基的結合位點，阻止egfr自磷酸化，進而阻斷egfr信號分子的傳遞，達到抑制癌細胞增殖的作用。

3、吉非替尼、厄洛替尼作為可逆喹唑啉egfr抑制劑，不能完全抑制住腫瘤細胞的生長，出現(xiàn)的egfr突變，促使腫瘤細胞產生耐藥性；也因此類抑制劑不能有效地穿過血腦屏障，在治療具有腦轉移的非小細胞肺癌患者上顯示出有限的效果。

4、阿法替尼、達克替尼作為不可逆喹唑啉egfr抑制劑，能夠抑制egf、her-2和her-4受體磷酸化及其后續(xù)的激酶活性，但癌癥患者在使用過程中，會出現(xiàn)皮疹、腹瀉等不良反應。

5、佐力替尼作為新一代不可逆egfr酪氨酸激酶抑制劑，可通過與酪氨酸激酶結合域形成共價鍵，抑制信號通路的傳遞，進而達到抑制腫瘤細胞生長的作用，但也存在肝功能異常不良反應。

技術實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術存在的不足，本發(fā)明提供了一種活性強、毒性低、能更有效抑制腫瘤生長的抑制劑化合物，同時該抑制劑化合物可以保持較強的腦滲透特性，使得其能在已經轉移至中樞神經系統(tǒng)，特別是已經轉移至大腦的那些癌癥以及導致柔腦膜轉移中的癌癥發(fā)揮較好的治療作用。

2、本發(fā)明提供如下所示的抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽：

3、

4、本發(fā)明還提供了上述抑制劑化合物或其在藥學上可接受的鹽在制備治療或預防癌癥藥物中的應用。

5、本發(fā)明還提供了上述抑制劑化合物或其在藥學上可接受的鹽在制備egfr?kinase激酶抑制劑中的應用。

6、本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的藥物，所述藥物含有上述的抑制劑化合物或其在藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。

7、進一步地，所述藥學上可接受的鹽為所述抑制劑化合物的磷酸鹽、樟腦磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、苯磺酸鹽中的任意一種或多種。

8、進一步地，所述藥學上可接受的鹽為所述抑制劑化合物的鹽酸鹽。

9、進一步地，所述癌癥為肺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、膠質母細胞瘤、實體瘤、非小細胞肺癌、乳頭狀腎細胞癌或黑色素瘤。

10、進一步地，所述抑制劑化合物或其在藥學上可接受的鹽為主要活性成分。

11、進一步地，所述藥物還包括藥學上可接受的輔料。

12、與現(xiàn)有技術相比，本方案的有益效果：

13、1、本發(fā)明提供了與現(xiàn)有喹唑啉egfr抑制劑在結構上不同的bbb-7和bbb-8化合物；

14、2、本發(fā)明提供的bbb-7和bbb-8化合物，或其在藥學上可接受的鹽，是一種高效、低毒的egfr抑制劑，不僅具有較高的抗腫瘤活性，有效抑制癌細胞生長，對多種腫瘤細胞具有明顯的抑制作用，同時，能夠保持較強的腦滲透特性，可在已經轉移至中樞神經系統(tǒng)，特別是已經轉移至大腦的那些癌癥以及導致柔腦膜轉移中的癌癥發(fā)揮較好的治療作用，具有廣泛應用前景。

技術特征：

1.一種抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述抑制劑化合物的結構為：

2.根據(jù)權利要求1所述的抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽：其特征在于：所述抑制劑化合物的結構為：

3.根據(jù)權利要求1或2所述的抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述藥學上可接受的鹽為所述抑制劑化合物的磷酸鹽、樟腦磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、苯磺酸鹽中的任意一種或多種。

4.根據(jù)權利要求1或2所述的抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述藥學上可接受的鹽為所述抑制劑化合物的鹽酸鹽。

5.根據(jù)權利要求1至4任一項所述的抑制劑化合物或其在藥學上可接受的鹽的應用，其特征在于：用于制備治療或預防癌癥藥物中。

6.根據(jù)權利要求5所述的應用，其特征在于：所述癌癥為肺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、膠質母細胞瘤、實體瘤、非小細胞肺癌、乳頭狀腎細胞癌或黑色素瘤。

7.根據(jù)權利要求1至4任一項所述的抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽的應用，其特征在于：用于制備egfr?kinase激酶抑制劑中。

8.一種治療癌癥的藥物，其特征在于：所述藥物含有權利要求1至4任一項所述的抑制劑化合物或其在藥學上可接受的鹽。

9.根據(jù)權利要求8所述的治療癌癥的藥物，其特征在于：以權利要求1至4任一項所述的抑制劑化合物或其在藥學上可接受的鹽為主要活性成分。

10.根據(jù)權利要求9所述的藥物，其特征在于：所述藥物還包括藥學上可接受的輔料。

技術總結
本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種抑制劑化合物及應用和治療癌癥的藥物。本發(fā)明提供一種抑制劑化合物或藥學上可接受的鹽，可用于制備EGFR?kinase激酶抑制劑、制備治療或預防癌癥藥物。本發(fā)明還提供了包含抑制劑化合物或藥學上可接受的鹽治療癌癥的藥物。本發(fā)明提供的化合物或藥物高效、低毒，不僅具有較高的抗腫瘤活性，有效的抑制癌細胞生長，同時，保持較強的腦滲透特性，具有廣泛應用前景。

技術研發(fā)人員：范方田,劉慧,何其偉,代文婷,劉浩,漆亞男
受保護的技術使用者：蚌埠醫(yī)科大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/30