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嘧啶并吡啶化合物、其藥物組合物及其用途的制作方法

文檔序號:40573723發(fā)布日期:2025-01-03 11:37閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種化合物,其為式(i)所示的化合物,或式(i)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥,

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中,r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(=o)h、-c(=o)oh、-c(=o)or6a、-c(=o)nr6r7、-nr6c(=o)r7、-nr6ac(=o)nr6r7、-c(=o)r6a、-nr6s(=o)2r7、-s(=o)2nr6r7、-nr6as(=o)2nr6r7、-nr6r7、-c1-4烷基-nr6c(=o)r7、-c1-4烷基-nr6r7、-c1-4烷基-c(=o)or6、-c1-4烷基-c(=o)nr6r7、c1-4烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(7-12元雜環(huán)基)-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-7元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、(7-12元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、c1-4巰基烷基、c6-10芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基;其中所述的c1-4烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(7-12元雜環(huán)基)-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-7元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、(7-12元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、c1-4巰基烷基、c6-10芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(=o)or6e、-nr6er7e、-c(=o)nr6er7e、-nr6ec(=o)r7e和c1-4烷基的取代基所取代。

3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的化合物,其中,r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(=o)h、-c(=o)oh、-c(=o)or6a、-c(=o)nr6r7、-nr6c(=o)r7、-nr6ac(=o)nr6r7、-c(=o)r6a、-nr6s(=o)2r7、-s(=o)2nr6r7、-nr6as(=o)2nr6r7、-nr6r7、-ch2nr6c(=o)r7、-ch2nr6r7、-(ch2)2nr6r7、-ch2c(=o)or6、-(ch2)2c(=o)or6、-(ch2)3c(=o)or6、-ch2c(=o)nr6r7、-(ch2)2c(=o)nr6r7、-(ch2)3c(=o)nr6r7、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-oc(ch3)3、-och(ch3)2、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-(ch2)2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-(ch2)2環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-嗎啉基、-ch2-苯基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡唑基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2o-螺[2.3]己烷基、-ch2o-螺[3.3]庚烷基-、-ch2sh、-(ch2)2sh、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基;其中所述的-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-oc(ch3)3、-och(ch3)2、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-(ch2)2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-(ch2)2環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-嗎啉基、-ch2-苯基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡唑基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2o-螺[2.3]己烷基、-ch2o-螺[3.3]庚烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基和吡咯烷基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(=o)or6e、-nr6er7e、-c(=o)nr6er7e、-nr6ec(=o)r7e、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的取代基所取代。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的化合物,其中,

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的化合物,其中,

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物,其中,環(huán)a為以下其中子結(jié)構(gòu)之一,

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物,其中,

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物,其中,

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項所述的化合物,其中,

10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項所述的化合物,其中,

11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項所述的化合物,其中,

12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任意一項所述的化合物,其為式(i-1a)、(i-1b)或(i-1c)所示的化合物,或式(i-1a)、(i-1b)或(i-1c)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥,

13.一種化合物,其具有其中以下結(jié)構(gòu),或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥,

14.一種藥物組合物,包含權(quán)利要求1-13任意一項所述的化合物;任選地,所述藥物組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的輔劑。

15.權(quán)利要求1-13任意一項所述的化合物或權(quán)利要求14所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或減輕kras?g12d相關(guān)疾病的藥物中的用途;其中,所述kras?g12d相關(guān)疾病為癌癥;任選地,所述癌癥為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、小腸癌、胰腺癌、子宮癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神經(jīng)瘤。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,涉及一類嘧啶并吡啶化合物、其藥物組合物及其用途。具體地,本發(fā)明涉及式(I)化合物,或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。本發(fā)明涉及的化合物和其藥物組合物作為KRAS?G12D抑制劑可用于制備用于預(yù)防或治療KRAS?G12D相關(guān)疾病的藥物,尤其可用于制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員:劉海望,謝洪明,馮錫暉,羅國林,張英俊
受保護的技術(shù)使用者:廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/1/2
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