本發(fā)明涉及一種在穩(wěn)定性、溶解度及其類似方面展現(xiàn)出改進(jìn)的物理特性及優(yōu)異的生物利用度的類升糖素肽-1受體(glp-1r)激動劑化合物的新穎鹽類、其制備方法及包含其的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、基于大規(guī)模臨床研究已公知，在糖尿病治療中將血糖嚴(yán)格控制至正常血糖水平對預(yù)防由糖尿病所引起的各種并發(fā)癥至關(guān)重要?？赏ㄟ^強(qiáng)烈刺激胰島素分泌來降低血糖的候選化合物包括稱為類升糖素肽-1(glp-1)的激素。glp-1最先在1985年發(fā)現(xiàn)，作為一種回腸及結(jié)腸中的l-細(xì)胞分泌的腸促胰島素激素。glp-1通過作用于稱作類升糖素肽-1受體(glucagon?like?peptide-1receptor；glp-1r)的受體而增加胰島素分泌。glp-1經(jīng)由吸收的營養(yǎng)素或血糖水平刺激而分泌。使用glp-1的糖尿病治療具有不會發(fā)生低血糖癥的優(yōu)勢，因?yàn)橐葝u素是根據(jù)葡萄糖濃度而分泌的。另外，已知此激素可有效減少上消化系統(tǒng)的運(yùn)動且抑制食欲，且增殖胰臟的現(xiàn)有β細(xì)胞。

2、目前，已研發(fā)出對破壞血液中的glp-1的dpp-4酶具有抗性的各種glp-1類似物且其正用作2型糖尿病的治療。因?yàn)檫@些glp-1類似物與glp-1相比具有顯著更長的半衰期，所以其具有長時間維持低血糖作用的優(yōu)點(diǎn)，但存在藥物治療便利性低的問題，因?yàn)檫@些glp-1類似物不能夠經(jīng)口施用，且應(yīng)以注射的形式使用。因此，近年來，已進(jìn)行一些研究以發(fā)現(xiàn)能夠經(jīng)口施用且研發(fā)作為糖尿病治療劑的激動劑的小分子glp-1r激動劑。

3、就此而言，改進(jìn)物理化學(xué)特性，諸如溶解度、穩(wěn)定性、非吸濕性及其類似特性，以及改進(jìn)生物利用度，且減小毒性為小分子glp-1r激動劑所需的。

4、在此背景下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇(tromethamine)鹽作為glp-1受體激動劑化合物與其他通常使用的藥學(xué)上可接受的鹽化合物相比，具有優(yōu)異物理化學(xué)特性、高純度及優(yōu)異的生物利用度，且完成本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、[技術(shù)問題]

2、本發(fā)明的目的為提供一種(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的新穎鹽類。

3、具體而言，本發(fā)明提供一種新穎鹽類、其制備方法及包含其的藥物組合物，該新穎鹽類具有優(yōu)異的物理化學(xué)及/或藥學(xué)特性，諸如吸濕性、熱穩(wěn)定性、溶解度及其類似特性，以具有優(yōu)異制劑加工性能及儲存穩(wěn)定性以及優(yōu)異的生物利用度。

4、[技術(shù)方案]

5、在一個一般方面中，本發(fā)明提供一種作為活性成分的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的新穎鹽類、其制備方法及包含其的藥物組合物。

6、在下文中，下文提供各詳細(xì)描述。

7、(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的新穎鹽類

8、出于以上目的，本發(fā)明提供一種(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽。

9、(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽可由以下化學(xué)式i表示：

10、[化學(xué)式i]

11、

12、根據(jù)本發(fā)明的新穎鹽類在各種方面中展現(xiàn)出優(yōu)異物理化學(xué)及藥物動力學(xué)特性，諸如熱穩(wěn)定性、體內(nèi)溶解度、生物利用度及其類似特性。

13、本發(fā)明的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽可具有顯示在170℃或更低溫度下低于1.0wt％、0.9wt％、0.8wt％、0.7wt％、0.6wt％、0.5wt％、0.4wt％、0.3wt％或0.2wt％的重量損失的熱重分析(tga)圖案。具體而言，可顯示圖2的熱重分析(tga)圖案。

14、本發(fā)明的胺丁三醇鹽(具體而言，其結(jié)晶形式)的特征在于在差示掃描熱量測定(dsc)圖中，當(dāng)加熱速率為10℃/分鐘時，在174至204℃下具有吸熱轉(zhuǎn)變峰，且優(yōu)選地，特征在于179至199℃、更優(yōu)選在184至194℃且更優(yōu)選在189±2℃下具有吸熱轉(zhuǎn)變峰。

15、此外，本發(fā)明的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽可顯示圖2的差示掃描熱量測定。

16、另外，本發(fā)明的新穎胺丁三醇鹽優(yōu)選呈結(jié)晶形式。

17、本發(fā)明的胺丁三醇鹽的結(jié)晶形式可在x射線粉末衍射(xrpd)圖中包含在選自由以下組成的組的2-θ(2θ)角度值下的至少三個衍射峰：4.03±0.2、8.09±0.2、10.04±0.2、15.07±0.2、15.71±0.2、17.90±0.2、19.60±0.2、22.07±0.2、24.92±0.2及25.39±0.2。

18、更具體而言，本發(fā)明的胺丁三醇鹽的結(jié)晶形式可在x射線粉末衍射(xrpd)圖中包含在以下的2-θ(2θ)角度下的衍射峰：4.03±0.2、8.09±0.2、10.04±0.2、15.07±0.2、15.71±0.2、17.90±0.2、19.60±0.2、22.07±0.2、24.92±0.2及25.39±0.2。

19、進(jìn)一步具體而言，本發(fā)明的胺丁三醇鹽的結(jié)晶形式可在該xrpd圖中進(jìn)一步包含在選自由以下組成的組的2θ(2θ)角度值下的任意一個或更多個衍射峰：12.17±0.2、14.39±0.2、17.02±0.2、20.18±0.2及21.81±0.2。

20、在本發(fā)明中，具有前述特征的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽可稱為結(jié)晶形式1。

21、

22、此外，本發(fā)明的胺丁三醇鹽的結(jié)晶形式可在該xrpd圖中進(jìn)一步包含在選自由19.80±0.2及24.53±0.2組成的組的2-θ(2θ)角度值下的任意一個或更多個衍射峰。

23、在本發(fā)明中，本發(fā)明的胺丁三醇鹽的結(jié)晶形式可在該xrpd圖中進(jìn)一步包含在19.80±0.2及24.53±0.2的2-θ(2θ)角度值下的衍射峰，結(jié)晶形式可為結(jié)晶形式1a。

24、此外，本發(fā)明的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽可展現(xiàn)出圖1的x射線粉末衍射光譜學(xué)圖案。

25、在本發(fā)明中，制備先前技術(shù)中從未使用的新穎鹽類。具體而言，(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽可具有優(yōu)異熱穩(wěn)定性及根據(jù)溫度及濕度的穩(wěn)定性，由此在較長時間段內(nèi)穩(wěn)定地維持量不變。具體而言，胺丁三醇鹽對高溫具有優(yōu)異熱穩(wěn)定性及其類似特性，展現(xiàn)出優(yōu)異儲存穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的新穎鹽類的原料能夠以高產(chǎn)率及高純度獲得，且相關(guān)物質(zhì)的增加甚至在長時間儲存時亦顯著較低，且因此可長時段維持高純度。

26、另外，本發(fā)明的新穎鹽類可在各種ph條件(尤其生物相關(guān)介質(zhì)條件)下展現(xiàn)出優(yōu)異溶解度值，從而具有較高生物利用度，由此實(shí)現(xiàn)優(yōu)異藥理學(xué)作用，且可有效地用作能夠治療各種適應(yīng)癥的藥物組合物的新穎活性成分。

27、根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施例，當(dāng)制備模擬胃液(sgf)、空腹?fàn)顟B(tài)模擬腸液(fassif)及進(jìn)食狀態(tài)模擬腸液(fessif)且在接近體內(nèi)環(huán)境的條件下進(jìn)行用于測量溶解度及溶解的測試時，展現(xiàn)出良好溶解度。具體而言，胺丁三醇鹽在fassif中的溶解度優(yōu)異。由此發(fā)現(xiàn)證實(shí)，根據(jù)本發(fā)明的新穎鹽類具有顯著優(yōu)異體內(nèi)溶解性，且展現(xiàn)出高生物利用度。此外，由于根據(jù)本發(fā)明的新穎鹽類具有高體內(nèi)溶解度，從而在身體內(nèi)展現(xiàn)出較高暴露量，且維持高血液濃度，由此具有優(yōu)異的生物利用度的顯著作用。

28、另外，由于本發(fā)明的新穎鹽類在經(jīng)口施用時展現(xiàn)出高生物利用度，因此即使在服用少量時亦有可能展現(xiàn)出優(yōu)異的治療作用，由此顯著改善患者的藥物順應(yīng)性。

29、此外，本發(fā)明的新穎鹽類可快速起效且具有熱力學(xué)上穩(wěn)定的形式，且在醫(yī)藥產(chǎn)品的加工及儲存方面可為極其有利的，容易配制，且此外，即使在制備制劑之后亦可維持相同狀態(tài)，使得可長時段穩(wěn)定地維持制劑量的均勻性，且因此新穎鹽類可容易應(yīng)用于大批量生產(chǎn)。

30、在本發(fā)明中，(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽(結(jié)晶形式1)在特定相對濕度條件下，具體而言在20℃及55％?rh或更高下暴露于大氣濕度后，可變?yōu)榻Y(jié)晶形式1a。

31、但結(jié)晶形式1a可在通過將相對濕度條件改變?yōu)?0℃、低于55％?rh，優(yōu)選20℃、50％?rh或更低，更優(yōu)選20℃、45％?rh或更低而解吸附之后恢復(fù)至晶體形式1。

32、根據(jù)本發(fā)明的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽(結(jié)晶形式1)為非化學(xué)計量的水合物，且當(dāng)暴露于高達(dá)90％?rh的廣泛范圍的大氣中的濕氣時，僅出現(xiàn)歸因于水分子的晶格膨脹及收縮，且在吸附及解吸附期間不存在晶格結(jié)構(gòu)的坍塌或晶體相轉(zhuǎn)變。因此，即使根據(jù)本發(fā)明的胺丁三醇的結(jié)晶形式在暴露于廣泛范圍的濕度時吸附濕氣，其仍可在解吸附時恢復(fù)為原始結(jié)晶形式，即結(jié)晶形式1。

33、(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽的制備方法

34、在另一個一般方面中，本發(fā)明提供一種由以下化學(xué)式i表示的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽的制備方法：

35、[化學(xué)式i]

36、

37、具體而言，本發(fā)明的制備方法可分為以下步驟：

38、(1)將由以下化學(xué)式ii表示的化合物與單一有機(jī)溶劑或混合有機(jī)溶劑混合，且與由以下化學(xué)式iii表示的胺丁三醇反應(yīng)；

39、[化學(xué)式ii]

40、

41、[化學(xué)式iii]

42、

43、(2)將步驟(1)中獲得的反應(yīng)溶液加熱且溫?zé)釘嚢瑁?/p>

44、(3)將步驟(2)中獲得的反應(yīng)溶液冷卻且攪拌；及

45、(4)將步驟(3)的產(chǎn)物過濾及干燥。

46、在本發(fā)明的制備方法中，由以下化學(xué)式ii表示的化合物為(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸，其可為根據(jù)本發(fā)明的比較例1制備的游離堿。

47、在本發(fā)明的制備方法中，用于步驟(1)中的反應(yīng)的有機(jī)溶劑可為單一有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物。有機(jī)溶劑可為選自由以下組成的組中的一者或者兩者或更多者的組合：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、正丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑可為選自由以下組成的組的有機(jī)溶劑中的一者或者兩者或更多者的組合：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮及乙酸乙酯。

48、混合溶劑的混合比率按體積計可為1:1至1:20。

49、在本發(fā)明中，由化學(xué)式iii表示的胺丁三醇稱為三(羥基甲基)胺基甲烷，且亦稱為tris。因此，如本文所用，tris是指胺丁三醇。

50、步驟(1)中的胺丁三醇優(yōu)選以(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的1.0當(dāng)量計，以0.6至1.5當(dāng)量的量，更優(yōu)選以0.7至1.3當(dāng)量的量，且進(jìn)一步更優(yōu)選以0.9至1.1當(dāng)量的量使用。

51、在本發(fā)明的制備方法中，步驟(1)中的反應(yīng)可在20至80℃，優(yōu)選40至70℃，且更優(yōu)選55至60℃的溫度下進(jìn)行。

52、步驟(2)可為沉淀固體沉淀物的步驟，且步驟(3)可為分離步驟(2)中所產(chǎn)生的固體沉淀物的步驟，其中固體沉淀物可通過通常在相關(guān)領(lǐng)域中進(jìn)行的工藝(諸如原理分離方法及其類似方法)分離。

53、在本發(fā)明的新穎鹽類的制備方法中，反應(yīng)溫度及時間可根據(jù)用于反應(yīng)的樣品及溶劑的類型及量進(jìn)行調(diào)節(jié)，但不限于以上范圍。

54、藥物組合物

55、本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療代謝疾病的藥物組合物，其包含由以下化學(xué)式i表示的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽：

56、[化學(xué)式i]

57、

58、根據(jù)本發(fā)明的新穎胺丁三醇鹽可具有優(yōu)異的穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性及ph穩(wěn)定性，且可在接近體內(nèi)環(huán)境的生物相關(guān)介質(zhì)條件下展現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)溶解度，由此展現(xiàn)出優(yōu)異的藥理學(xué)作用。

59、本文所用的術(shù)語代謝疾病包括例如糖尿病(t1d及/或t2dm，諸如糖尿病前期)、特發(fā)性t1d(1b型)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(lada)、早期發(fā)病型t2dm(eod)、年輕發(fā)病型非常型糖尿病(yoad)、年輕人成年型糖尿病(mody)、營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖癥、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變、腎病(例如，急性腎衰竭、腎小管功能障礙、近端小管的促炎性改變(pro-inflammatorychanges))、糖尿病視網(wǎng)膜病變、脂肪細(xì)胞功能異常、內(nèi)臟脂肪累積、睡眠呼吸中止癥、肥胖(例如，下視丘性肥胖及單基因性肥胖)及相關(guān)合并癥(例如，骨關(guān)節(jié)炎及尿失禁)、飲食障礙(例如，暴食癥候群、神經(jīng)性厭食癥及肥胖癥候群，諸如普拉德-威利綜合征(prader-willisyndrome)及巴爾代-比德爾綜合征(bardet-biedl?syndrome))、由于使用其他藥物(例如使用類固醇及抗精神病藥物)引起的體重增加、糖分?jǐn)z入過多、血脂異常(包括高脂質(zhì)血癥、高三酸甘油酯血癥、總膽固醇增加、高ldl膽固醇及低hdl膽固醇)、高胰島素血癥、nafld(包括相關(guān)疾病，諸如脂肪變性、nash、纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌)、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包括冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、血管順應(yīng)性異常、充血性心臟衰竭、心肌梗塞(例如壞死及細(xì)胞凋亡)、中風(fēng)、出血性中風(fēng)、缺血性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、餐后脂血癥、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、帕金森氏癥(parkinson's?disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病、視力喪失、白內(nèi)障、腎絲球硬化癥、慢性腎衰竭、代謝癥候群、癥候群x、經(jīng)前癥候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發(fā)作、血管再狹窄、葡萄糖代謝異常、空腹血糖異常的癥狀、高尿酸血癥、痛風(fēng)、勃起功能障礙、皮膚及結(jié)締組織病癥、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、高載脂蛋白(hyper-apo)b脂蛋白血癥、阿爾茨海默癥(alzheimer's?disease)、精神分裂癥、認(rèn)知損傷、發(fā)炎性腸病、短腸癥候群、克羅恩病(crohn's?disease)、結(jié)腸炎、大腸急躁癥、多囊性卵巢癥候群，及成癮(例如酒精及/或藥物濫用)。

60、具體而言，該代謝疾病可為選自由以下組成的組的至少任一者：糖尿病、特發(fā)性1型糖尿病、成人潛伏性自體免疫糖尿病(lada)、早期發(fā)病型2型糖尿病(eod)、年輕發(fā)病型非常型糖尿病(yoad)、年輕人成年型糖尿病(mody)、營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖癥、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變、腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、內(nèi)臟脂肪累積、睡眠呼吸中止癥、肥胖、飲食障礙、血脂異常、高胰島素血癥、非酒精性脂肪肝病(nafld)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風(fēng)、出血性中風(fēng)、缺血性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、餐后脂血癥、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、帕金森氏癥、左心室肥大、周邊動脈疾病、視力喪失、白內(nèi)障、腎絲球硬化癥、慢性腎衰竭、代謝癥候群、癥候群x、經(jīng)前癥候群、心絞痛、血栓形成、短暫性腦缺血發(fā)作、血管再狹窄、葡萄糖代謝異常、空腹血糖異常的癥狀、高尿酸血癥、痛風(fēng)、勃起功能障礙、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、高載脂蛋白b脂蛋白血癥、阿爾茨海默癥、精神分裂癥、認(rèn)知損傷、發(fā)炎性腸病、短腸癥候群、克羅恩病、結(jié)腸炎、大腸急躁癥及多囊性卵巢癥候群。

61、具體而言，非酒精性脂肪肝病(nafld)可例如為選自由以下組成的組的至少任一者：脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(nash)、纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌。上文所描述的示例性非酒精性脂肪肝病包括除酒精性肝病的類別以外的一類與各種醫(yī)學(xué)疾病顯著關(guān)聯(lián)的代謝疾病。

62、在一個方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含：由以下化學(xué)式i表示的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽，及藥學(xué)上可接受的載體：

63、[化學(xué)式i]

64、

65、如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括生理學(xué)上相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及其類似物中的任一者及全部。

66、根據(jù)本發(fā)明的組合物可呈各種形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物可呈例如液體、半固體及固體劑量的形式，諸如液體溶液(例如，可注射及可注射溶液)、分散液或懸浮液、片劑、丸劑、散劑、脂質(zhì)體及栓劑。形式視預(yù)期施用途徑及其治療目的而定。

67、典型組合物呈可注射及可輸注溶液的形式。一種施用模式為非經(jīng)腸模式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)模式)。

68、固體制劑的經(jīng)口施用可例如基于硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、錠劑或片劑來達(dá)成，該等形式各自含有預(yù)定量的一種或更多種根據(jù)本發(fā)明的化合物。在一些實(shí)施例中，經(jīng)口施用可基于粉末或顆粒形式達(dá)成。

69、在再其他實(shí)施例中，經(jīng)口施用可以液體劑型達(dá)成。用于經(jīng)口施用的液體劑型包括例如藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及含有此項技術(shù)中常用的惰性稀釋劑(例如水)的酏劑。

70、可使用醫(yī)藥技術(shù)中已知的其他載體物質(zhì)及施用模式。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可通過任何公知的醫(yī)藥技術(shù)，諸如有效配制及施用程序來制備。

71、這些制劑可通過此項技術(shù)中用于配制的常規(guī)方法或公開于文獻(xiàn)[參見remington's?pharmaceutical?science(最新版本),mack?publishing?company,easton?pa]中的方法制備，且可配制成多種制劑，視各疾病或組分而定。

72、本發(fā)明的組合物可根據(jù)所需方法經(jīng)口或非經(jīng)腸施用(例如，靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部施用)，且劑量視患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、施用時間、施用方法、排泄速率及疾病嚴(yán)重程度而變化。本發(fā)明的新穎鹽類的每日劑量為約0.01至500mg/kg，優(yōu)選0.1至100mg/kg，且可分開及施用，一日一次或若干次。

73、本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步含有除新穎鹽類之外至少一種展現(xiàn)出相同或類似醫(yī)學(xué)作用的活性成分。

74、用于治療代謝疾病的治療用途及方法及其用于制造用以治療的藥劑的用途

75、本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療代謝疾病的藥物組合物，其包含：由以下化學(xué)式i表示的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽：

76、[化學(xué)式i]

77、

78、本發(fā)明提供一種用于治療代謝疾病的方法，其包含：向有需要的受試者施用治療有效量的如上文所描述的(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽。

79、措辭“有需要的受試者”是指哺乳動物，包括人類，其包括哺乳動物，諸如人類、猴、牛、馬、犬、貓、兔、大鼠及小鼠。

80、如本文所用，術(shù)語“治療有效量”是指新穎鹽類或包含其的藥物組合物可有效預(yù)防或治療代謝疾病的量，且例如可包括包含上述鹽的藥物組合物的任何量作為向待治療受試者施用的新穎鹽類的量，以預(yù)防代謝疾病出現(xiàn)或復(fù)發(fā)，緩解癥狀，抑制直接或間接病理學(xué)結(jié)果，預(yù)防癌轉(zhuǎn)移，降低進(jìn)展速率，或緩解或暫時改善病癥或改善預(yù)后。換言之，治療有效量可解釋為涵蓋使代謝疾病的癥狀通過藥物組合物改善或治愈的所有劑量。

81、本發(fā)明的用于預(yù)防或治療代謝疾病的方法不僅包括在病征發(fā)作之前治療疾病本身，而且亦包括通過施用上述鹽類或包含其的藥物組合物來抑制或避免其病征。在疾病的管理中，特定活性成分的預(yù)防性或治療性劑量將視疾病或病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度以及活性成分的施用途徑而變化。劑量及給藥頻率將視個別患者的年齡、體重及反應(yīng)而變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可自然地考慮這些因素，易選擇適合的給藥方案。此外，使用本發(fā)明的藥物組合物治療代謝疾病的方法可進(jìn)一步包括連同上述鹽一起施用治療有效量的適用于治療疾病的額外活性劑，其中該額外活性劑可展現(xiàn)出與作為根據(jù)本發(fā)明的活性成分的上述鹽的協(xié)同或輔助作用。

82、本發(fā)明還提供(s)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的胺丁三醇鹽的用于制造用以治療代謝疾病的藥劑的用途。用于制備藥劑的上述鹽類可與可接受的佐劑、稀釋劑、載體及其類似物混合，且可呈與其他活性劑的組合制劑形式制備以具有活性成分的協(xié)同作用。

83、本發(fā)明的用途、組合物及處理方法中提及的物質(zhì)同等適用，只要其彼此不抵觸即可。

84、[本發(fā)明的有益效果]

85、根據(jù)本發(fā)明的新穎鹽類可具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，從而增加制劑的穩(wěn)定性，且可具有改進(jìn)的溶解度(具體而言，體內(nèi)溶解度)及生物利用度，有效地用作藥物組合物的活性成分。