本發(fā)明屬于喹唑啉-4-胺基葡萄糖衍生物及其制備方法和生物活性。

背景技術(shù)：

喹唑啉類化合物由于其不同的生物和藥理性質(zhì)而引起醫(yī)藥化學(xué)家極大興趣的一種稠合雙環(huán)雜芳族化合物。古老的本土藥物，l-乙酰水楊酸（緩解冷、咳嗽、支氣管炎和哮喘）和魯沙星（治療頭痛、霍亂和痢疾的藥物）是喹唑啉酮的衍生物。1900年bogert等人（bogertm.t.,gotthelfa.h.journaloftheamericanchemicalsociety,1900,22(3):129-132.）第一次在發(fā)表的文獻中提及了喹唑啉化合物。之后，越來越多不同結(jié)構(gòu)類型和不同生物活性的衍生物陸續(xù)被開發(fā)出來。其中，喹唑啉酮類衍生物因其具有抗癌、抗結(jié)核、抗炎、抗驚厥和抗高血壓等許多作用持續(xù)吸引著人們的密切關(guān)注（manjulas.n.,bharathe.n.,divyab.internationaljournalofpharmaandbiosciences,2011,2(1):780-809.;zuos.j.,lis.,yur.h.,etal.bioorganic&medicinalchemistryletters,2014,24(24):5597-5601）。一些氨基喹唑啉衍生物被發(fā)現(xiàn)是酪氨酸的抑制劑激酶或二氫葉酸還原酶的抑制劑（elliottc.t.,thompsonc.s.,crookss.r.h.,etal.analyst,1998,123(5):1103-1107；al-rashoods.t.,aboldahabi.a.,nagim.n.,etal.bioorganic&medicinalchemistry,2006,14(24):8608-8621.），最近越來越多研究證明，一些取代的喹唑啉顯示出非常良好抗菌活性。隨著對結(jié)構(gòu)與活性的構(gòu)效關(guān)系的深入研究，已開發(fā)出多種商品化藥物，如抗高血壓藥哌唑嗪，抗腫瘤藥gefitinib、afatinib，精神藥品忽得等。

喹唑啉骨架在許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中是普遍存在的，與不同的藥效基團相連能產(chǎn)生不同的生物活性。由于其廣譜選擇活性，以喹唑啉作為基本結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成新的喹唑啉衍生物以期發(fā)現(xiàn)生物活性優(yōu)異的藥物，一直是合成化學(xué)的研究熱點。尤其是近幾年來，越來越多新的合成方法被應(yīng)用。而且，許多有關(guān)活性的探究也不斷的深入。

2016年dongcao等人（caod.,wangx.y.,leil.,etal.bioorganic&medicinalchemistryletters,2016,26(8):1931-1935.）通過對2,4-二氯喹唑啉的進一步修飾得到了多種化合物，通過mtt法測試，大多數(shù)衍生物都顯示出了一定的抗增殖活性，其中某一產(chǎn)物對hepg2，a549，mcf-7和sw620四種類型的癌細(xì)胞的ic50=0.029,0.147,0.099和0.052μm，此外，間接免疫熒光染色法測試出其抗微管蛋白的性質(zhì)，證實該化合物可以在g2/m期觸發(fā)凋亡。經(jīng)過進一步探究，此化合物在作用24小時后引起細(xì)胞周期蛋白b1和p-h3表達顯著增加，并使cdc25c和cdk1表達明顯下降。更重要的是，該化合物能顯著抑制hepg2異種移植模型中的腫瘤生長，而不引起體重的顯著損失，而且水溶性良好，這預(yù)示著有希望發(fā)展為新的抗癌藥劑。

為了開發(fā)出高效的抗糖尿病化合物，2015年venkateshwarlugurram等人（gurramv.,garlapatir.,thulluric.,etal.medicinalchemistryresearch,2015,24(5):2227-2237.）設(shè)計了多種6取代-2-環(huán)丙基喹唑啉。通過虛擬篩選以及體外活性測試，其中七種新發(fā)現(xiàn)的化合物能夠阻礙α-葡萄糖苷酶（ic50<20μm），且六種化合物的ic50低于標(biāo)準(zhǔn)藥劑阿卡波糖（ic50=6.20μm）。特別需要注意的是，其中一產(chǎn)物展現(xiàn)出了最高的抑制能力（ic50=3.20μm）。通過α-葡萄糖苷酶的分子對接實驗證明，六種化合物的相互作用模式和作用方向與對照化合物阿卡波糖明顯不同。以此為參考有希望研究出一類新的可以改善餐后高血糖的化合物。

cheng等人（chengwy,yuanyt,qiun,etal.bioorganic&medicinalchemistry,2014,22:6796-6805;cheng,wy,zhusj,maxd,etal.europeanjournalofmedicinalchemistry,2015,89:826-834.）先后設(shè)計并合成了一系列含2-硝基咪唑的4-芳胺喹唑啉類化合物、4-芳胺喹唑啉類化合物作為egfr抑制劑，大部分新化合物與吉非替尼相比，在低氧和缺氧環(huán)境下對ht-29細(xì)胞的抗增殖活性有更卓越的表現(xiàn)，并研究了某一化合物在缺氧條件下的還原激活作用比在低氧條件下更穩(wěn)定。

本研究團隊先后公開了兩個中國發(fā)明專利（cn105520951a，2016-04-27；cn105601685a，2016-05-25），分別對含喹唑啉環(huán)殼聚糖/殼寡糖衍生物及制備方法和生物活性，部分化合物表現(xiàn)出一定的抗癌活性。而殼聚糖和殼寡糖的最終降解產(chǎn)物就是氨基葡萄糖。氨基葡萄糖具有多羥基胺的性質(zhì)，以聚合物或衍生物的形式存在于甲殼動物、昆蟲、霉菌和細(xì)菌的細(xì)胞壁中。α-型為晶體狀，熔點88℃，在水溶液中變旋[α]d²⁰100°→47.5°(30分鐘)。β-型從甲醇中得針狀晶體，110℃時分解，在水溶液中變旋[α]d²⁰28°→47.5°(30分鐘)。易溶于水，可溶于熱甲醇，微溶于冷甲醇和乙醇，不溶于乙醚和氯仿。氨基葡萄糖是人體內(nèi)合成的物質(zhì)，是形成軟骨細(xì)胞的重要營養(yǎng)素，是健康關(guān)節(jié)軟骨的天然組織成份。隨著年齡的增長，人體內(nèi)的氨基葡萄糖的缺乏越來越嚴(yán)重，關(guān)節(jié)軟骨不斷退化和磨損。美國、歐洲和日本的大量醫(yī)學(xué)研究表明：氨基葡萄糖可以幫助修復(fù)和維護軟骨，并能刺激軟骨細(xì)胞的生長。

本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)把喹唑啉和氨基葡萄糖結(jié)構(gòu)有機結(jié)合后，經(jīng)活性測試發(fā)現(xiàn)具有一定的抗腫瘤活性，細(xì)胞毒性大大降低，這可能與氨基葡萄糖和喹唑啉雙重協(xié)同作用有關(guān)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于是由下列通式（i）表示的化合物：

（i）

其中r1、r2、r3、r4和r5各自是氫、鹵原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、苯基、硝基、氨基、取代氨基，氨基葡萄糖為α型或β型。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（i）中r1、r2、r3、r4和r5均為氫。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（i）中r1、r4和r5均為氫，r2和r3選自c1-6烷基、c1-6烷氧基。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（i）中r1、r3和r5均為氫，r2和r4選自鹵原子。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（i）中r5為甲基，r2、r3和r4選自鹵原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（i）中r2和r3選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（i）中r2和r4選自氟、氯、溴、碘原子。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于反應(yīng)釜中依次加入4-氯喹唑啉或取代4-氯喹唑啉、氨基葡萄糖或其鹽酸鹽或硫酸鹽，溶劑選用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、新戊醇或季戊四醇，縛酸劑選用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸氫銨、吡啶或三乙胺，加熱攪拌反應(yīng)8-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，母液脫溶，得淡黃色固體。然后柱層析分離，用甲醇：石油醚（v:v=1:6-4:6）進行梯度洗脫，得最終產(chǎn)物。以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于合成化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

本步驟適用于所有上述喹唑啉-4-胺基葡萄糖衍生物的合成。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于在制備用于治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤藥物中的用途。

以上所述腫瘤包括前列腺癌、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、大腸癌、鼻咽癌、口腔癌。

以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于所述的藥物為一種藥物組合物，包含有效量的式（i）化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

以上所述藥物組合物，含有作為活性成分的至少式（i）化合物本身或其與一種或多種可藥用的惰性無毒賦形劑或載體的混合物。

以上所述藥學(xué)上可接受的鹽，包括無機酸的鹽，例如氫鹵酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者有機酸的鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、草酸一氫鹽、膦酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、枸椽酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、咖啡酸鹽、煙酸鹽和2-氯煙酸鹽。

具體實施方式

下面的實施示例將更好的說明本發(fā)明，但需要強調(diào)的是本發(fā)明決不僅限于這幾個實施示例所表示的內(nèi)容。

以下實施例顯示了本發(fā)明的不同側(cè)面，所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物，產(chǎn)物通過反應(yīng)前后原料與產(chǎn)物的紅外光譜和核磁共振氫譜確證了其結(jié)構(gòu)。

實施例1、喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

在反應(yīng)瓶中，依次加入4-氯喹唑啉0.1mol、氨基葡萄糖鹽酸鹽0.1mol、甲醇200ml、碳酸氫鈉21g，升溫攪拌下進行反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)瓶中反應(yīng)物料溫度升至50℃時開始計時，反應(yīng)12h。待反應(yīng)完成后將反應(yīng)瓶中的物料進行過濾，得淡黃色液體，將該液體在減壓脫溶，得淡黃色固體物質(zhì)。然后柱層析分離，用甲醇：石油醚（v:v=1:6-4:6）進行梯度洗脫，得最終產(chǎn)物喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率35.2%。ir(kbr)v:3310.6(vn-h),3209.8(vo-h),3042.3(var-h),2882.5,2942.9(vc-h),1442.1-1650.7(quinazolineskeletonvibration),1316.9(δn-h),1260.1(vc-n),838.2(δar-h),576.9(δo-h)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.61-7.66(m,5h,quinazoline-h),5.32(d,1h,1-c-h),3.80-3.40(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.89(m,1h,2-c-h).

通過ir和¹hnmr譜圖來看，證明喹唑啉環(huán)存在，紅外光譜主要吸收峰有：喹唑啉環(huán)芳?xì)涞纳炜s振動吸收峰（3042.3cm^-1）、喹唑啉環(huán)的骨架振動吸收峰（1442.1-1650.7cm^-1）和喹唑啉環(huán)上芳?xì)涞拿嫱鈴澢辗澹?38.2cm^-1），雖然吸收強度較弱，但足以證明喹唑啉環(huán)骨架的存在；胺基葡萄糖結(jié)構(gòu)也存在，主要吸收峰：n-h的伸縮振動吸收峰（3310.6cm^-1）、o-h的伸縮振動吸收峰（3209.8cm^-1）、c-h的伸縮振動吸收峰（2882.5,2942.9cm^-1）、c-n伸縮振動吸收峰（1260.1cm^-1）。核磁共振氫譜主要吸收峰有：8.61-7.66ppm出的多峰為喹唑啉環(huán)上的氫，5.32ppm雙重峰為氨基葡萄糖環(huán)1-位碳上的氫，3.80-3.40ppm多峰為氨基葡萄糖環(huán)上羥基氫、亞甲基氫、次甲基氫和氮上的氫，最高場為氨基葡萄糖環(huán)上2-位碳上的氫。從而證明了喹唑啉-4-胺基葡萄糖的結(jié)構(gòu)。

實施例2、6-硝基喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

在反應(yīng)瓶中，依次加入4-氯-6-硝基喹唑啉0.1mol、氨基葡萄糖鹽酸鹽0.1mol、甲醇200ml、碳酸氫鈉21g，升溫攪拌下進行反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)瓶中反應(yīng)物料溫度升至50℃時開始計時，反應(yīng)12小時。待反應(yīng)完成后將反應(yīng)瓶中的物料進行過濾，得淡黃色液體，將該液體在減壓脫溶，得淡黃色固體物質(zhì)。然后柱層析分離，用甲醇：石油醚（v:v=1:6-4:6）進行梯度洗脫，得最終產(chǎn)物6-硝基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率30.4%。ir(kbr)v:3311.4(vn-h),3208.9(vo-h),3035.2(var-h),2885.7,2947.8(vc-h),1455.2-1657.2(quinazolineskeletonvibration),1541.2,1356.0(vno2),1312.8(δn-h),1257.2(vc-n),652.2,662.4(δar-h),578.1(δo-h)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.77-8.49(m,4h,quinazoline-h),5.54(d,1h,1-c-h),3.78-3.41(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.92(m,1h,2-c-h)。

實施例3、6-氯喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為4,6-二氯喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物6-氯喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率40.2%。ir(kbr)v:3318.2(vn-h),3210.4(vo-h),3083.3(var-h),2887.1,2940.5(vc-h),1615.4-1450.9(quinazolineskeletonvibration),1310.1(δn-h),1250.7(vc-n),825.7,681.7(δar-h),647.7(vc-cl)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.55-7.78(m,4h,quinazoline-h),5.41(d,1h,1-c-h),3.80-3.42(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.84(m,1h,2-c-h)。

實施例4、6-溴喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為4-氯-6-溴喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物6-溴喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率28.3%。ir(kbr)v:3317.5(vn-h),3211.1(vo-h),3017.6(var-h),2883.7,2947.2(vc-h),1617.4-1454.8(quinazolineskeletonvibration),1311.0(δn-h),1248.2(vc-n),823.2,676.5(δar-h),559.1(vc-br)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.71-7.71(m,4h,quinazoline-h),5.40(d,1h,1-c-h),3.81-3.46(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.86(m,1h,2-c-h)。

實施例5、6,8-二氯喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為4,6,8-三氯喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物6,8-二氯喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率20.2%。ir(kbr)v:3320.1(vn-h),3200.4(vo-h),3082.9(var-h),2885.6,2951.8(vc-h),1607.9-1470.9(quinazolineskeletonvibration),1315.4(δn-h),1246.7(vc-n),861.8(δar-h),656.6(vc-cl)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.90-8.10(m,3h,quinazoline-h),5.42(d,1h,1-c-h),3.84-3.49(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.88(m,1h,2-c-h)。

實施例6、6,8-二溴喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為4-氯-6,8-二溴喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物6,8-二溴喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率18.7%。ir(kbr)v:3320.4(vn-h),3200.5(vo-h),3079.6(var-h),2885.7,2951.5(vc-h),1600.2-1465.1(quinazolineskeletonvibration),1315.7(δn-h),1246.4(vc-n),805.8(δar-h),632.7(vc-br)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.91-8.25(m,3h,quinazoline-h),5.44(d,1h,1-c-h),3.85-3.49(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.89(m,1h,2-c-h)。

實施例7、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率52.9%。ir(kbr)v:3333.8(vn-h),3209.1(vo-h),3038.5(var-h),2946.7-2846.1(vc-h),1601.3-1468.7(quinazolineskeletonvibration),1245.6(vasar-o-c),1135.8(vsar-o-c),782.6(δar-h)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.95-7.26(m,3h,quinazoline-h),5.45(d,1h,1-c-h),4.05(s,6h,och3),3.84-3.47(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.84(m,1h,2-c-h)。

實施例8、6,7-二乙氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為4-氯-6,7-二乙氧基喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物6,7-二乙氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率50.1%。ir(kbr)v:3333.7(vn-h),3209.3(vo-h),3037.9(var-h),2947.6-2834.6(vc-h),1606.1-1466.4(quinazolineskeletonvibration),1243.2(vasar-o-c),1132.7(vsar-o-c),786.7(δar-h)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.93-7.30(m,3h,quinazoline-h),5.42(d,1h,1-c-h),4.06(s,4h,ch2),3.82-3.46(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.84(m,1h,2-c-h),1.31(s,6h,ch3)。

實施例9、2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為2-甲基-4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物2-甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率35.5%。ir(kbr)v:3334.4(vn-h),3210.9(vo-h),3034.0(var-h),2952.4-2866.5(vc-h),1615.6-1454.8(quinazolineskeletonvibration),1243.8(vasar-o-c),1135.6(vsar-o-c),776.7(δar-h)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:7.68-7.36(m,2h,quinazoline-h),5.44(d,1h,1-c-h),4.05(s,6h,och3),3.85-3.48(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.68(m,1h,2-c-h),2.42(s,3h,ch3)。

實施例10、2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率27.3%。ir(kbr)v:3335.1(vn-h),3208.7(vo-h),3030.8(var-h),2953.2-2865.6(vc-h),1616.5-1455.4(quinazolineskeletonvibration),1243.6(vasar-o-c),1135.5(vsar-o-c),774.2(δar-h),658.6(vc-cl)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.17-7.42(m,2h,quinazoline-h),5.41(d,1h,1-c-h),4.06(s,6h,och3),3.86-3.51(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.62(m,1h,2-c-h)。

實施例11、2-苯基喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把原料4-氯喹唑啉替換為2-苯基-4-氯喹唑啉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物2-苯基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率21.9%。ir(kbr)v:3335.2(vn-h),3230.1(vo-h),3035.7(var-h),2884.5,2945.7(vc-h),1616.7-1455.4(quinazolineskeletonvibration),1312.4(δn-h),1258.2(vc-n),826.2,683.9(δar-h)cm^-1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.58-7.06(m,9h,quinazoline-h+ph-h),5.48(d,1h,1-c-h),3.83-3.54(m,10h,o-h+c-h+n-h),2.81(m,1h,2-c-h)。

實施例12、6-氨基喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例2的方法和條件合成6-硝基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，再在反應(yīng)瓶中，用還原性鐵粉和氯化銨水溶液加熱下還原硝基為氨基，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，用蒸餾水重結(jié)晶，最終得白色絮狀固體6-氨基喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率61.4%。ir(kbr)v:3340.8,3246.2(vnh2),3209.8(vo-h),3030.4(var-h),2881.6,2944.5(vc-h),1453.7-1652.8(quinazolineskeletonvibration),1340.6(δn-h),1250.6(vc-n),656.8,668.4(δar-h)cm^-1。

實施例13、喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把溶劑甲醇替換為無水乙醇，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率30.8%。

實施例14、喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把溶劑甲醇替換為叔丁醇，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率28.4%。

實施例15、喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把縛酸劑碳酸氫鈉替換為碳酸鈉，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率32.6%。

實施例16、喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把縛酸劑碳酸氫鈉替換為吡啶，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率20.7%。

實施例17、喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把反應(yīng)時間12小時縮減為8小時，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率21.4%。

實施例18、喹唑啉-4-胺基葡萄糖的合成。

如實施例1的方法和條件合成，僅把反應(yīng)時間12小時增加為18小時，得到產(chǎn)物即為產(chǎn)物喹唑啉-4-胺基葡萄糖，產(chǎn)率35.9%。

實施例19、喹唑啉-4-胺基葡萄糖類化合物對各癌細(xì)胞的增殖抑制測定。

試驗方法：將藥物用dmso溶解配制成各個濃度，每濃度重復(fù)三次；將各類癌細(xì)胞株細(xì)胞消化后制成懸浮液4×10⁴個/毫升，取10毫升加至一大培養(yǎng)皿中，待24小時貼壁后，加藥處理；24小時后隨機取2皿拍照，記錄細(xì)胞狀態(tài)；吸出原培養(yǎng)基換含藥培養(yǎng)基（10％fbs1640）處理72小時；加1.5毫升胰酶，消化4分鐘后加原含藥培養(yǎng)基終止消化，打勻，計數(shù)細(xì)胞數(shù)目，取平均值，計算抑制率。

試驗結(jié)果見圖1所示，試驗所使用的癌細(xì)胞株包括：mda-mb-435（乳腺癌細(xì)胞）、mda-mb-231（乳腺癌細(xì)胞）、a549（非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）、siha（子宮頸鱗癌細(xì)胞）、hela（宮頸癌細(xì)胞）、pc-3（前列腺癌細(xì)胞）、mfc（小鼠胃癌細(xì)胞）7種癌細(xì)胞的增殖抑制活性測定。

圖1喹唑啉-4-胺基葡萄糖類化合物在不同藥劑濃度下對mda-mb-435、a549、mda-mb-231癌細(xì)胞株的增殖抑制率。

圖2喹唑啉-4-胺基葡萄糖類化合物在不同藥劑濃度下對siha、hela、pc-3、mfc癌細(xì)胞株的增殖抑制率。

附圖注：*與dmso控制相比，喹唑啉-4-胺基葡萄糖類化合物，吉非替尼、奧沙利鉑和其它陽性對照藥劑72h治療顯示對細(xì)胞生長顯著抑制（p<0.05）。（1）測試細(xì)胞：mda-mb-435（乳腺癌細(xì)胞），mda-mb-231（乳腺癌細(xì)胞），a549（非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞），siha（子宮頸鱗癌細(xì)胞），hela（宮頸癌細(xì)胞），pc-3（前列腺癌細(xì)胞）。（2）對比藥物：oxaliplatin（奧沙利鉑），gefitinib（吉非替尼）10-hydroxycamptothecin（10-羥基喜樹堿），taxol（紫杉醇），epirubicinhydrochloride（鹽酸表阿霉素）。（3）nt表示沒有測試。

從圖1和圖2可看出，各目標(biāo)化合物在不同濃度下，特別是10μm藥劑濃度下對測試的7種癌細(xì)胞均具有一定的抑制活性，且對癌細(xì)胞的抑制率與藥劑濃度呈正比關(guān)系。例如化合物喹唑啉-4-胺基葡萄糖在1μmol/l的藥劑濃度的條件下，對mda-mb-435的抑制率為6.32±5.95%，而在10μmol/l藥劑濃度的條件下，此化合物的抑制率可達到51.1±3.21%；化合物6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺基葡萄糖在1μmol/l的藥劑濃度條件下，對pc-3的抑制率為1.35±7.59%，而在10μmol/l藥劑濃度的條件下，此化合物的抑制率可達到54.46±4.81%。說明藥劑濃度對目標(biāo)產(chǎn)物抗癌活性的影響較大。