本發(fā)明涉及含氘化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種含二氟氘代甲氧基官能團(tuán)或二氟氘代甲硫基官能團(tuán)的芳香類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

2017年4月，美國fda批準(zhǔn)了首個(gè)氘代藥物，梯瓦公司的氘代丁苯那嗪(商品名austedo)，主要用于治療亨廷頓舞蹈病，這標(biāo)志著氘代藥物時(shí)代的到來。含二氟甲氧基的化合物尤其是芳香類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的用途。關(guān)于引入二氟甲氧基的合成方法已經(jīng)有很多報(bào)道，但是關(guān)于氘代二氟甲氧基芳香類化合物的合成至今鮮有報(bào)道。

我公司在專利cn106083736中公開了用酚鈉、溴二氟乙酸乙酯和重水經(jīng)自由基反應(yīng)合成含硝基的氘代二氟甲氧基芳香化合物。這種方法通過驗(yàn)證適用性較差，并且反應(yīng)溫度較高，氘代率難以控制。

文獻(xiàn)(huaxuexuebao1986，1，92-96)報(bào)道了用氘代乙醇做溶劑，利用氟磺?；惢衔锂a(chǎn)生二氟卡賓，制備氘代二氟甲氧基苯。缺點(diǎn)是氘代乙醇成本較高，不適宜放大生產(chǎn)。

文獻(xiàn)(tetrahedron2009，65，5278–5283)報(bào)道了用溴二氟甲基膦酸二乙酯作為卡賓的來源，用20當(dāng)量的氫氧化鉀，乙腈和水做溶劑制備二氟甲氧(硫)基芳香化合物，該方法產(chǎn)率高，適用性好，條件溫和。參考該文獻(xiàn)，并將溶劑用水替換為重水，進(jìn)行合成實(shí)驗(yàn)，結(jié)果只能得到較低氘代率(低于80％)的二氟氘代甲氧基芳香化合物，不能滿足氘代藥物純度的要求。分析原因主要是反應(yīng)體系中用到的氫氧化鉀和乙腈都會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)物中氘同位素的豐度，因此不適用于二氟氘代甲氧(硫)基官能團(tuán)芳香類化合物的合成。

基于上述原因，有必要提供適用于含二氟氘代甲氧(硫)基官能團(tuán)的芳香類化合物的合成方法，以提高合成產(chǎn)物的氘代率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種含二氟氘代甲氧基官能團(tuán)或二氟氘代甲硫基官能團(tuán)的芳香類化合物的合成方法，具有氘代率高的優(yōu)點(diǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：一種含二氟氘代甲氧(硫)基官能團(tuán)的芳香類化合物的合成方法，反應(yīng)式如下：

在堿存在條件下，二氟卡賓供體與和重水反應(yīng)，制得氘代產(chǎn)物

其中：

n為1～3的整數(shù)；

ar為芳基或雜芳基，或者，ar為任意取代的芳基或雜芳基，所述雜芳基中含有1-4個(gè)任選自o、s、n、p的雜原子；

x為o原子或s原子；

二氟卡賓供體為brcf2po(or)2或(氯二氟甲基)三甲基硅烷或(溴二氟甲基)三甲基硅烷，brcf2po(or)2中的r為c1～5的烷基；

堿base任選自na、k、li、mg、zn、al、nah、kh、lih、lialh4、kod、naod、naome、naoet、naobu、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；

有機(jī)溶劑solvent任選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、一縮乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。

優(yōu)選地，含二氟氘代甲氧(硫)基官能團(tuán)的芳香類化合物的合成方法，包括步驟：

將溶解到有機(jī)溶劑中，制得濃度為0.05～1.0mol/l的溶液；

惰性氣體保護(hù)下，將溶液降溫至-78℃～30℃，然后向所述溶液中分批次加入堿，堿的用量為1.0～30.0當(dāng)量，加堿過程中控制反應(yīng)內(nèi)溫低于25℃，之后反應(yīng)0.5～18h；

然后再向反應(yīng)體系中滴加重水，重水的用量為5.0～200.0當(dāng)量，滴加重水過程中保持反應(yīng)溫度低于40℃，滴加完畢后，反應(yīng)0.1～18h；

然后再添加二氟卡賓供體，二氟卡賓供體的用量為1.0～5.0當(dāng)量，添加二氟卡賓供體過程中控制反應(yīng)溫度低于30℃，之后反應(yīng)10min～18h，反應(yīng)結(jié)束，制得氘代產(chǎn)物ar-xcf2d)n。再經(jīng)進(jìn)一步處理，可得氘代產(chǎn)物ar-xcf2d)n純品。

以上所述的堿的用量為1.0～30.0當(dāng)量、重水的用量為5.0～200.0當(dāng)量、二氟卡賓供體的用量為1.0～5.0當(dāng)量，都是相對(duì)于的量進(jìn)行核算。

可選地，ar為苯基、萘基、聯(lián)萘基、蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、1,10-菲啰啉基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基、甾體基；或取代的苯基、萘基、聯(lián)萘基、蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、1,10-菲啰啉基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基、甾體基，所述取代為一取代、二取代、三取代、四取代或五取代，取代基為鹵素、氰基、硝基、酯基、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-6酰基、c1-6烷氨基、苯基或c3-6環(huán)烷氨基。

除非特別說明，否則在本申請(qǐng)(包括說明書和權(quán)利要求書)所用的以下術(shù)語具有下面所給出的定義。

“烷基”指的是僅由碳和氫原子組成的含有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。“烷基”優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，即c1-c6烷基，更優(yōu)選為c1-c4烷基。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“烷氧基”指的是式-or基團(tuán)，其中r是本文所定義的烷基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。

“鹵素(鹵代)”是指氟、氯、溴或碘取代基。

“鹵代烷基”指的是其中一個(gè)或多個(gè)氫被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括-ch2cl、-ch2cf3、-ch2ccl3、全氟烷基(例如，-cf3)等。

“鹵代烷氧基”指的是式-or基團(tuán)，其中r是本文所定義的鹵代烷基基團(tuán)。鹵代烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。

“環(huán)烷基”指的是由單-或二環(huán)組成的單價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)，其具有3-12個(gè)、優(yōu)選3-10個(gè)、更優(yōu)選3-6個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中各取代基獨(dú)立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。

“環(huán)烷氧基”指的是式-or基團(tuán)，其中r為如本文所定義的環(huán)烷基。示例性的環(huán)烷基氧基包括環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等。

“?；敝傅氖鞘?c(o)r基團(tuán)，其中r為如本文所定義的烷基。示例性的酰基包括乙?；?、正丙酰基、異丙酰基、正丁?；?、異丁酰基、叔丁酰基等。

酯基是指式-c(o)or的基團(tuán)，其中r為如本文所定義的烷基。示例性的酯基包括-c(o)ome、-c(o)oet等。

“烷硫基”指的是式-sra基團(tuán)，其中ra為h或如本文所定義的烷基。

“烷氨基”指的是式-nrarb基團(tuán)，其中ra為h或如本文所定義的烷基，rb為如本文所定義的烷基。

“環(huán)烷氨基”指的是式-nrarb基團(tuán)，其中ra為h、如本文所定義的烷基或如本文所定義的環(huán)烷基，rb為如本文所定義的環(huán)烷基。

進(jìn)一步可選地，ar為苯基、萘基、聯(lián)萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾體基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基；或取代的苯基、萘基、聯(lián)萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾體基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基，所述取代為一取代或二取代，取代基為鹵素、氰基、苯基、硝基、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基。

優(yōu)選地，當(dāng)中n取1時(shí)，ar為苯基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾體基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基；或取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾體基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基，所述取代為一取代或二取代，取代基為鹵素、氰基、苯基、硝基、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基。

優(yōu)選地，當(dāng)中n取2時(shí)，ar為聯(lián)萘基或取代的聯(lián)萘基。

優(yōu)選地，二氟卡賓供體brcf2po(or)2中的r為甲基或乙基。

優(yōu)選地，堿base為nah，有機(jī)溶劑solvent為四氫呋喃和/或1,4-二氧六環(huán)。

優(yōu)選地，溶液的濃度為0.25mol/l，惰性氣體保護(hù)下，將溶液降溫至0℃～25℃。

優(yōu)選地，堿的用量為10.0當(dāng)量。

重水的用量為50.0當(dāng)量。

二氟卡賓供體的用量為2.0當(dāng)量。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供的合成方法，采用非質(zhì)子性溶劑，在堿存在條件下，例如金屬或者金屬氫化物存在下，將酚羥基或者巰基中的氫轉(zhuǎn)化為氫氣除去，然后采用廉價(jià)的重水作為氘源，商業(yè)化的二氟卡賓供體作為二氟卡賓的來源，在溫和的反應(yīng)條件下，通過一步反應(yīng)就可以得到高氘代率的二氟氘代甲氧(硫)基芳香類化合物該方法具有原料便宜易得，反應(yīng)簡單溫和，產(chǎn)率高，氘代率高，易于生產(chǎn)放大等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

將化合物2-萘酚(144mg，1mmol)溶解于4.0ml干燥(金屬鈉除水干燥)的1,4-二氧六環(huán)中，氬氣保護(hù)下，冰水浴降溫至15℃，分批次加入nah(60％，400mg，10mmol)，添加過程中保證反應(yīng)體系溫度低于25℃，然后反應(yīng)0.5h，后緩慢滴加重水1ml(50mmol)，滴加過程中保證反應(yīng)體系溫度低于40℃，滴加完畢后反應(yīng)0.5h，滴加溴二氟甲基磷酸二乙酯(534mg，2mmol)，滴加過程中保證反應(yīng)體系溫度低于30℃，升至室溫反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醚20ml，將有機(jī)相和水相分離，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液洗滌(20ml×3)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，30℃下濃縮，后進(jìn)行硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚，得無色油狀物，低溫放置后為白色固體(156mg，收率80％，氘代率98.7％)。所得化合物的分析數(shù)據(jù)信息為：

¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ＝7.85-7.42(m,3h),7.50-7.42(m,3h),7.25(dd,j＝2.4hz,8.9hz,1h)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3,ppm):δ＝-81.32(t,j＝11.6hz)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm):δ＝149.0(t,jc-f＝2.6hz),133.8,131.1,130.1,127.8,127.5,127.0,125.7,119.7,115.9(tt,jc-d＝33.7hz,jc-f＝256.6hz),115.4。

對(duì)以上數(shù)據(jù)信息分析，確定為目標(biāo)化合物。

實(shí)施例2-實(shí)施例9

以下為實(shí)施例2-9，反應(yīng)的其他條件與實(shí)施例1相同，區(qū)別僅在于調(diào)整了堿nah的用量，考察了在不同堿用量的條件下，對(duì)目標(biāo)化合物收率和氘代率的影響。

從上表數(shù)據(jù)可以看出，堿的用量對(duì)收率影響較大，在8-15當(dāng)量時(shí)，收率較高；但是堿的用量對(duì)氘代率影響不大，隨著堿用量的調(diào)整，氘代率波動(dòng)極小，且氘代率均≥98.5％。

實(shí)施例10-實(shí)施例16

以下為實(shí)施例10-16，反應(yīng)的其他條件與實(shí)施例1相同，區(qū)別僅在于調(diào)整了重水的用量，考察了在不同重水用量的條件下，對(duì)目標(biāo)化合物收率和氘代率的影響。

從上表數(shù)據(jù)可以看出，重水的用量對(duì)收率影響較大，在40當(dāng)量時(shí)，收率達(dá)到65％，100當(dāng)量以上時(shí)達(dá)到80％以上，考慮成本問題，可以選擇50當(dāng)量左右；同樣，重水的用量對(duì)氘代率影響不大，隨著重水用量的增加，氘代率從95％增至98.7％，在30當(dāng)量以上，氘代率均≥98.5％。

實(shí)施例17-實(shí)施例20

以下為實(shí)施例17-20，反應(yīng)的其他條件與實(shí)施例1相同，區(qū)別僅在于調(diào)整了滴加完畢溴二氟甲基磷酸二乙酯后升至室溫反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物收率和氘代率的影響。

從上表數(shù)據(jù)可以看出，反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響不大，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘延長到18小時(shí)，收率提高了10％，反應(yīng)10分鐘時(shí)，收率為70％，反應(yīng)20分鐘，收率提高到78％，反應(yīng)時(shí)間再延長到18小時(shí)，收率為80％；反應(yīng)時(shí)間對(duì)氘代率無明顯影響，氘代率均為98.7％。

實(shí)施例21-實(shí)施例23

以下為實(shí)施例21-23，反應(yīng)的其他條件與實(shí)施例1相同，區(qū)別僅在于更換了不同的二氟卡賓供體，考察了采用不同二氟卡賓供體對(duì)目標(biāo)化合物收率和氘代率的影響。

從上表數(shù)據(jù)可以看出，不同的二氟卡賓供體對(duì)收率略有影響，對(duì)氘代率影響不大。

實(shí)施例24-實(shí)施例44

下面為實(shí)施例24-44，參照實(shí)施例1的合成方法，通過更換不同的起始化合物，制得了一系列不同的目標(biāo)化合物，具體如下，其氘代率均在98％以上。

實(shí)施例45

將實(shí)施例1中二氟卡賓供體溴二氟甲基磷酸二乙酯的用量改為4mmol，即4.0當(dāng)量，完成了實(shí)施例45。

實(shí)施例24-45制得的目標(biāo)化合物的分析數(shù)據(jù)信息如下。

以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍。