本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸安非他酮緩釋片的雜質(zhì)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸和(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的合成。
背景技術(shù)：
鹽酸安非他酮(bupropionhydrochloride),化學(xué)名稱(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮鹽酸鹽，由英國(guó)glaxo-wellcome公司研制成功，并于1989年在美國(guó)首次上市，商品名為zyban，wellbutrin，由于其良好的治療效果和較小的副作用，被廣泛應(yīng)用于抑郁癥、吸煙上癮和其他多種疾病的治療當(dāng)中。
鹽酸安非他酮緩釋片中(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸(結(jié)構(gòu)如式v所示)和(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸(結(jié)構(gòu)如式v’所示)這一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的含量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)尚未有關(guān)于這兩個(gè)雜質(zhì)的制備報(bào)道，甚至這兩個(gè)化合物在公開(kāi)文獻(xiàn)中也沒(méi)有報(bào)道，其cas號(hào)也沒(méi)有登記，不利于鹽酸安非他酮的質(zhì)量控制。
因此，合成這兩個(gè)雜質(zhì)，對(duì)安非他酮的質(zhì)量和雜質(zhì)研究意義重大，可以用于鹽酸安非他酮緩釋片生產(chǎn)中雜質(zhì)的定性和定量分析，為鹽酸安非他酮的用藥安全提供保障。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種上述鹽酸安非他酮緩釋片雜質(zhì)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸和(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備方法，該制備方法能夠以較高的純度和收率得到兩種異構(gòu)體，可以用于安非他酮的質(zhì)量控制。
一種鹽酸安非他酮緩釋片雜質(zhì)異構(gòu)體的合成方法，包括以下步驟：
(1)化合物i或其鹽和巰基保護(hù)試劑進(jìn)行巰基的上保護(hù)反應(yīng)得到中間體ii；
(2)步驟(1)中得到的中間體ii與2-溴-3'-氯苯丙酮在縛酸劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體iii；
(3)將步驟(2)中得到的中間體iii進(jìn)行脫保護(hù)基環(huán)合串聯(lián)反應(yīng)，得到中間體iv和iv'。中間體iv和iv'是一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，可通過(guò)柱層析進(jìn)行分離。
(4)步驟(3)中得到的中間體iv和iv'分別在堿性條件下進(jìn)行酯水解反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物v和v'。
步驟(1)中，采用化合物i或其鹽反應(yīng)都能發(fā)生，從原料易得的角度考慮，一般選擇d-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)如式(i)所示：
中間體ii的結(jié)構(gòu)式如式ii所示：
中間體iii的結(jié)構(gòu)式如式iii所示：
中間體iv和iv'的結(jié)構(gòu)式如式iv所示：
目標(biāo)化合物v和v'的結(jié)構(gòu)式如式v所示：
本發(fā)明各步驟的反應(yīng)式如下：
步驟1(化合物ii的制備)
步驟2(化合物iii的制備)
步驟3(化合物iv和iv'的制備)
步驟4(目標(biāo)化合物v和v'的制備)
其中，化合物ii和iii中的r有相同的定義，為巰基保護(hù)基。作為優(yōu)選，所述的r為取代或者未取代的芐基，取代或者未取代的芐氧羰基、叔丁氧羰基、二苯甲基或三苯甲基；
所述的芐基或者芐氧羰基上的取代基選自c1～c4烷基，c1～c4烷氧基或硝基中的一個(gè)或者多個(gè)；
所述的取代芐基優(yōu)選為對(duì)甲氧基芐基或?qū)ο趸S基。
步驟1中，所述巰基保護(hù)試劑為芐氯、芐溴、對(duì)甲氧基芐氯、對(duì)甲氧基芐溴、對(duì)甲氧基苯乙醇、對(duì)硝基芐氯、對(duì)硝基芐溴、氯甲酸芐酯、二苯甲醇、二苯基氯甲烷、三苯甲醇、三苯基氯甲烷中至少一種，優(yōu)選為三苯基氯甲烷。
步驟1中，所用溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中至少一種，優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺。
步驟1中，反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選20～40℃。
步驟1的反應(yīng)結(jié)束之后，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的洗滌和干燥即可進(jìn)入步驟2進(jìn)行反應(yīng)，不需要經(jīng)過(guò)柱層析操作。
步驟2中，所述縛酸劑為無(wú)機(jī)堿或三級(jí)胺，選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5,4,0)-7-十一烯(簡(jiǎn)稱dbu)、二苯基乙胺、n,n-二異丙基乙胺和n-甲基嗎啉中的至少一種，優(yōu)選n,n-二異丙基乙胺。
步驟2中，所用溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中至少一種，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。
步驟2中，反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選20～40℃。
步驟3中，所述脫保護(hù)試劑為氫氟酸/苯甲醚、三甲基氯硅烷/二苯基氧錫/三氟乙酸、氫氣/鈀碳、三氟乙酸/苯酚、三乙基硅烷/三氟乙酸、鹽酸/冰醋酸中的一種，優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸。
步驟3中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中至少一種。優(yōu)選二氯甲烷。
步驟3中，反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選20～40℃。
步驟3中，當(dāng)保護(hù)基不同的時(shí)候，最合適的脫保護(hù)環(huán)化條件不同，例如，當(dāng)所述的保護(hù)基r為三苯甲基時(shí)，采用三乙基硅烷/三氟乙酸作為脫保護(hù)試劑，以二氯甲烷作為溶劑反應(yīng)效果最好；當(dāng)所述的保護(hù)基r為芐氧羰基或者芐基時(shí)，采用氫氣/鈀碳作為脫保護(hù)試劑，以甲醇或者乙醇作為溶劑反應(yīng)效果最好。
步驟3的反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過(guò)柱層析分離得到兩種不同的中間體異構(gòu)體，然后分別進(jìn)行后續(xù)水解步驟。
步驟4中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種，優(yōu)選氫氧化鋰。
步驟4中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、1、4-二氧六環(huán)、水，優(yōu)選甲醇。
步驟4中，反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選0～10℃。
本發(fā)明各步驟均以tlc方法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。
本發(fā)明中反應(yīng)原料的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，一般按照化學(xué)反應(yīng)計(jì)量比進(jìn)行反應(yīng)，也可過(guò)量進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明中反應(yīng)溶劑、催化劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，可根據(jù)反應(yīng)原料的用量調(diào)整：反應(yīng)原料較多增加反應(yīng)溶劑和催化劑的用量，反應(yīng)原料較少減少反應(yīng)溶劑的和催化劑的用量。
同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：提供了一種鹽酸安非他酮緩釋片雜質(zhì)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸和(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備方法，可以用于鹽酸安非他酮緩釋片生產(chǎn)中雜質(zhì)的定性和定量分析，從而提升鹽酸安非他酮成品檢測(cè)方法對(duì)雜質(zhì)異構(gòu)體的準(zhǔn)確定位和定性，有利于加強(qiáng)對(duì)該雜質(zhì)的控制，進(jìn)而為鹽酸安非他酮的用藥安全提供保障；同時(shí)，可以研究該雜質(zhì)對(duì)藥物活性和毒副作用的影響。此外，本發(fā)明合成路線簡(jiǎn)潔高效，手性控制立體專一，反應(yīng)收率較高，所用物料和溶劑、試劑廉價(jià)易得。
具體實(shí)施方式
為了更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1
(1)(s)-2-氨基-3-(三苯甲基巰基)丙酸甲酯的制備：250ml單口瓶中加入80mln,n-二甲基甲酰胺，20gd-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(化合物i，0.12mol)，室溫?cái)嚢枞芮?，加?5.2g三苯基氯甲烷(0.16mol)，20～25℃反應(yīng)48h。tlc監(jiān)控原料轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)液加入180ml10％醋酸鈉溶液中，攪拌得白色粘稠油狀物，去除上面的水層，用200ml二氯甲烷將白色粘稠油狀物溶清，加入40ml飽和氯化鈉溶液洗滌，分去水相。有機(jī)相減壓濃縮得到黃色油狀物42.7g，收率97.1％。
(2)(s)-2-(1-(3-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-氨基)-3-(三苯甲基巰基)丙酸甲酯的制備：100ml單口瓶中加入16mln,n-二甲基甲酰胺，10g(s)-2-氨基-3-(三苯甲基巰基)丙酸甲酯(26.4mmol)，室溫?cái)嚢枞芮?，加?.7gn,n-二異丙基乙胺(36.4mmol)，再加入8.97g2-溴-1-(3-氯苯基)丙酮(36.2mmol)，20～25℃攪拌36h。反應(yīng)完畢，加入10ml水和40ml二氯甲烷。分去水相，有機(jī)相再加入10ml飽和氯化鈉溶液洗滌。分層，有機(jī)相減壓濃縮得黃色油狀物，柱層析純化得到黃色油狀物9.2g，收率63.8％。
(3)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯和(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯的制備：100ml單口瓶中加入3.5g(r)-2-(1-(3-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-氨基)-3-(三苯甲基巰基)丙酸甲酯(6.4mmol)，12ml二氯甲烷，室溫?cái)嚢枞芮澹尤?2ml三氟乙酸，再加入0.5ml三乙基硅烷，20～25℃反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，加入30ml二氯甲烷，用30％naoh溶液調(diào)ph＝6-7，分層。有機(jī)相用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌，分層。有機(jī)相減壓濃縮得黃色油狀物。柱層析分離，得到(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯0.65g,收率33.5％；(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯0.75g,收率38.7％。
(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯：1hnmr(cdcl3)δ：0.84(d,3h),3.04(dd,2h),3.56-3.59(m,1h),3.81(s,3h),3.92-3.95(m,1h),7.26-7.32(m,2h),7.49(d,1h),7.63(s,1h).13cnmr(cdcl3)δ：16.8,29.1,52.6,60.2,63.4,80.7,123.5,,125.7,128.1,129.6,134.4,142.9,171.1.ms：(m+h)+＝302.1.
(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯：1hnmr(cdcl3)δ：0.74(d,3h),3.32(dd,2h),3.80-3.82(m,1h),3.87(s,3h),3.98-4.00(m,1h),7.25-7.30(m,2h),7.46(d,1h),7.61(s,1h).13cnmr(cdcl3)δ：17.1,27.4,52.5,56.5,58.4,80.9,123.5,,125.6,128.0,129.5,134.3,143.4,172.5.ms：(m+h)+＝302.1.
(4)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備：25ml單口瓶中加入0.5g(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯，5ml甲醇，攪拌溶清，加入2.5ml1mlioh，0～10℃攪拌3h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去甲醇得白色固體，加入3ml水將固體溶解，用1mhcl調(diào)ph＝1-2，水相用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸0.45g，收率94.3％，hplc純度99.6％。
1hnmr(d2o)δ：0.64(d,3h),2.83(dd,2h),3.42-3.44(m,1h),3.57-3.60(m,1h),7.25-7.52(m,5h).ms：(m+h)+＝288.0.
(5)(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備：25ml單口瓶中加入0.5g(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯，5ml甲醇，攪拌溶清，加入2.5ml1mlioh，0～10℃攪拌3h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去甲醇得白色固體，加入3ml水將固體溶解，用1mhcl調(diào)ph＝1-2，水相用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸0.46g，收率96.5％，hplc純度99.7％。
1hnmr(d2o)δ：0.65(d,3h),2.83(dd,2h),3.34-3.45(m,1h),3.57-3.59(m,1h),7.26-7.52(m,5h).ms：(m+h)+＝288.0.
實(shí)施例2
(1)(s)-2-氨基-3-(芐氧羰基巰基)丙酸甲酯的制備：500ml三口瓶中加入17.6gd-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(化合物i，0.10mol)，200ml1nnahco3溶液，攪拌溶清，再加入100ml甲基叔丁基醚，降溫至0℃，一次性加入17.3g氯甲酸芐酯(0.13mol)，在0℃攪拌1h，緩慢升溫至10℃，在此溫度下繼續(xù)攪拌1h，抽濾，濾餅用水洗滌，再用丙酮和甲基叔丁基醚洗滌，真空干燥得到白色固體20.7g，收率75％。
(2)(s)-2-(1-(3-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-氨基)-3-(芐氧羰基巰基)丙酸甲酯的制備：100ml單口瓶中加入16mln,n-二甲基甲酰胺，10g(r)-2-氨基-3-(芐氧羰基巰基)丙酸甲酯(37mmol)，室溫?cái)嚢枞芮澹尤?.7g三乙胺，再加入12.7g2-溴-1-(3-氯苯基)丙酮，40～45℃攪拌36h，反應(yīng)完畢，加入10ml水和40ml二氯甲烷。分去水相，有機(jī)相加入10ml飽和氯化鈉溶液洗滌。分層，有機(jī)相減壓濃縮得黃色油狀物，柱層析純化得到黃色油狀物10.3g，收率63.6％。
(3)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯和(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯的制備：100ml單口瓶中加入3g(r)-2-(1-(3-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-氨基)-3-(芐氧羰基巰基)丙酸甲酯(69mmol)，12ml乙醇，室溫?cái)嚢枞芮?，加?.3g10％pd/c和1g2n鹽酸，通入氫氣至壓力為2mpa，50℃～60℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，tlc監(jiān)控反應(yīng)完全，將反應(yīng)液過(guò)濾，濃縮，加入30ml二氯甲烷，用5％naoh溶液調(diào)ph＝6-7，分層。有機(jī)相用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌，分層，有機(jī)相減壓濃縮得黃色油狀物。柱層析分離，得到(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯0.76g，收率36.6％；(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯0.82g，收率39.5％。
(4)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備：25ml單口瓶中加入0.5g(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯，5ml甲醇，攪拌溶清，加入2.5ml0.5mnaoh，0～10℃攪拌3h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去甲醇得白色固體，加入3ml水將固體溶解，用1mhcl調(diào)ph＝1-2，水相用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸0.41g，收率86.0％，hplc純度99.2％。
(5)(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備：25ml單口瓶中加入0.5g(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯，5ml甲醇，攪拌溶清，加入2.5ml0.5mnaoh，0～10℃攪拌3h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去甲醇得白色固體，加入3ml水將固體溶解，用1mhcl調(diào)ph＝1-2，水相用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸0.43g，收率90.2％hplc純度99.3％。
實(shí)施例3
(1)(s)-2-氨基-3-(芐基巰基)丙酸甲酯的制備：250ml單口瓶中加入50ml二氯甲烷，20ml水，10gd-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(化合物i，58mmol)，9.6g碳酸鉀，冰浴降溫，緩慢加入12.2g溴化芐(71mmol)，移除冰浴，35～40℃攪拌過(guò)夜，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，有機(jī)相加入20ml飽和氯化鈉溶液洗滌，分去水相，有機(jī)相減壓濃縮得到黃色油狀物11.2g，收率85.3％。
(2)(s)-2-(1-(3-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-氨基)-3-(芐基巰基)丙酸甲酯的制備：100ml單口瓶中加入16mln,n-二甲基甲酰胺，10g(r)-2-氨基-3-(芐基巰基)丙酸甲酯(44mmol)，室溫?cái)嚢枞芮澹尤?.8g碳酸鉀，再加入15g2-溴-1-(3-氯苯基)丙酮，30～35℃攪拌36h，反應(yīng)完畢，加入10ml水和40ml二氯甲烷。分去水相，有機(jī)相再加入10ml飽和氯化鈉溶液洗滌，分層。有機(jī)相減壓濃縮得黃色油狀物，柱層析純化得到黃色油狀物11.4g，收率65.5％。
(3)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯和(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯的制備：100ml高壓釜中加入3g(r)-2-(1-(3-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-氨基)-3-(芐基巰基)丙酸甲酯，0.4g10％pd/c，60ml甲醇，充入氫氣，壓力0.3-0.4mpa，20～25℃攪拌過(guò)夜，過(guò)濾除去pd/c，有機(jī)相減壓濃縮得黃色油狀物。柱層析分離，得到(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯0.82g,收率35.5％；(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯0.9g，收率38.9％。
(4)(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備：25ml單口瓶中加入0.5g(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯，5ml甲醇，攪拌溶清，加入2.5ml0.2mkoh，20～25℃攪拌3h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去甲醇得白色固體，加入3ml水將固體溶解，用1mhcl調(diào)ph＝1-2，水相用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(3s,5s,6s)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸0.36g，收率75.5％，hplc純度99.3％。
(5)(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸的制備：25ml單口瓶中加入0.5g(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸甲酯，5ml甲醇，攪拌溶清，加入2.5ml0.2mkoh，20～25℃攪拌3h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去甲醇得白色固體，加入3ml水將固體溶解，用1mhcl調(diào)ph＝1-2，水相用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(3s,5r,6r)-6-(3-氯苯基)-6-羥基-5-甲基硫代嗎啉-3-羧酸0.38g，收率79.7％，hplc純度99.2％。