本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及(z)-3-(((4-(n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代二氫吲哚-6-羧酸甲酯乙磺酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

尼達(dá)尼布是三重酪氨酸激酶抑制劑及生長(zhǎng)因子拮抗藥，屬于羥吲哚衍生物，同時(shí)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vegfr1-3)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(pdgfrα和β)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fgfr1-3),用于治療特發(fā)性肺纖維化(ipf)，是首個(gè)可使ipf患者肺功能衰竭緩解50％的靶向治療藥物。

尼達(dá)尼布乙磺酸(nintedanibesylate)屬于半水結(jié)晶化合物，結(jié)構(gòu)式為：

pct專(zhuān)利wo2012068441a2中提到制備尼達(dá)尼布的工藝路線如下：

該工藝是以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯為起始原料經(jīng)過(guò)取代、縮合、脫保護(hù)、還原等步驟制備尼達(dá)尼布；合成過(guò)程中不僅多次使用酰氯而且需要金屬催化劑且合成步驟長(zhǎng)，縮合過(guò)程中反應(yīng)溫度高，溫度低則反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。

專(zhuān)利cn200880119069.9的制備工藝與上述方法類(lèi)似，而且上述兩種方法均無(wú)報(bào)道尼達(dá)尼布乙磺酸的相關(guān)質(zhì)量。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中上述制備方法的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種改進(jìn)的尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的合成制備方法，該方法步驟短，易處理，無(wú)需精制便獲得高質(zhì)量尼達(dá)尼布乙磺酸鹽結(jié)晶產(chǎn)物。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

改進(jìn)后的尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的制備方法如下：

步驟一：化合物a(2-氧化吲哚-6-羧酸甲酯)在105-110℃與醋酐反應(yīng)1h；自然降溫至70-110℃加入原苯甲酸三乙酯保溫?cái)嚢?-10h；反應(yīng)結(jié)束減壓蒸餾除去過(guò)量醋酐，殘留物加入逼晶溶劑常溫打漿2次，抽濾烘干，即得化合物c。

步驟二：在氮?dú)獗Ｗo(hù)體系下，上述化合物c與原料化合物d(n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)在反應(yīng)溶劑(甲醇)中攪拌加熱至回流(回流溫度為65-67℃)，經(jīng)縮合得化合物e(過(guò)渡產(chǎn)物)，在該反應(yīng)溶劑(甲醇)中化合物e可自行脫保護(hù)得尼達(dá)尼布f，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)無(wú)需單獨(dú)對(duì)化合物e脫保護(hù)操作。

步驟三：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，上述化合物f與成鹽溶劑(甲醇)混合后攪拌，升溫至40-50℃，與加入的乙基磺酸溶液成鹽，溶清后加入活性炭回流脫色，過(guò)濾后的濾液加熱溶清，再冷卻析晶制得尼達(dá)尼布乙磺酸鹽g。

進(jìn)一步地，在步驟一中：原料投放比例(質(zhì)量比)如下：化合物a:醋酐：原苯甲酸三乙酯為1:1:2.5-1:1:5.7，優(yōu)選的是1:1:3.37。第一階段上保護(hù)乙?；磻?yīng)的溫度為105-110℃，時(shí)間控制在1h；第二階段取代反應(yīng)的溫度控制70-110℃，優(yōu)選78-82℃左右；時(shí)間5-10h，優(yōu)選7-8h。反應(yīng)結(jié)束逼晶溶劑從環(huán)己烷、石油醚和甲基叔丁基醚等中選擇，優(yōu)選甲基叔丁基醚。

進(jìn)一步地，在步驟二中：化合物c與原料d的投放比例(摩爾比)＝1:1-1:1.05，優(yōu)選的是1:1.02。反應(yīng)溶劑可選用dmf、乙腈、甲醇、1，4-二氧六環(huán)或無(wú)水乙醇，優(yōu)選甲醇，可直接將化合物c和d的縮合產(chǎn)物由e形成f，反應(yīng)溶劑甲醇的用量為8-10v(即總投料量的體積，例如投1g物料，甲醇用8-10ml)。此外，添加無(wú)機(jī)堿有助于脫保護(hù)，無(wú)機(jī)堿可以選用碳酸鈉、碳酸鉀、氨水或三乙胺，優(yōu)選氨水，氨水的用量為投料量總重量的10％。

進(jìn)一步地，在步驟三中：成鹽溶劑從甲醇、無(wú)水乙醇和異丙醇中選取，優(yōu)選甲醇，成鹽溶劑的體積為8-9v(即總投料量的體積，例投1g物料，甲醇用8-9ml)；反應(yīng)的溫度40-50℃；乙磺酸溶液的濃度(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))為10％、50％、70％或100％，優(yōu)選70％；物料f與乙磺酸溶液的投放比例(摩爾比)為1:1-1:1.3，優(yōu)選1:1-1:1.05；成鹽析晶的反相溶劑選擇甲基叔丁基醚，析晶的溫度為3-15℃。

本發(fā)明具有如下的有益效果如下：

首先，分階段控制2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的取代溫度(分階段是因?yàn)橛?個(gè)位置取代：第一階段乙酰基保護(hù)基團(tuán)，取代溫度高會(huì)反應(yīng)快，控制時(shí)間能控制副產(chǎn)物；第二階段取代降低溫度，其一能保證保護(hù)基團(tuán)取代繼續(xù)進(jìn)行，其二保證與原苯甲酸三乙酯的縮合)。然后篩選縮合反應(yīng)溶劑，選用甲醇為縮合溶劑，最終使用甲醇順利將縮合和脫保護(hù)兩步反應(yīng)合為一步，并且得到的產(chǎn)物純度較高；加入少量無(wú)機(jī)堿能加快脫保護(hù)時(shí)間，所得產(chǎn)物無(wú)需單獨(dú)純化即可與乙磺酸溶液成鹽，并獲得高純度尼達(dá)尼布乙磺酸鹽。

本發(fā)明的第一步替換掉酰氯，可減少對(duì)環(huán)境污染，反應(yīng)溫度降低至80℃左右，第一步的產(chǎn)物純度大于95％，摩爾收率為70％-77％，與現(xiàn)有相關(guān)報(bào)道相比，本發(fā)明摩爾收率提高10％以上。

現(xiàn)有技術(shù)中第二步的縮合反應(yīng)的溶劑選用dmf、丙酮等溶劑，縮合后需要對(duì)化合物e再進(jìn)行脫保護(hù)得尼達(dá)尼布f，而且縮合和脫保護(hù)反應(yīng)總收率不到85％；而本發(fā)明換用甲醇后，化合物e能在縮合反應(yīng)同時(shí)脫去保護(hù)基，產(chǎn)物無(wú)需純化純度達(dá)98％以上，且最單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％，摩爾收率為87-91％；本發(fā)明可減少過(guò)多的后處理操作，提高生產(chǎn)效率，并保證產(chǎn)物質(zhì)量。

總之，本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，化繁為簡(jiǎn)，無(wú)需金屬催化劑，而且該方法替換掉酰氯，并在后續(xù)反應(yīng)過(guò)程中選用合適的反應(yīng)溶劑(甲醇)來(lái)減少反應(yīng)步驟，并且統(tǒng)一后續(xù)反應(yīng)溶劑(甲基叔丁基醚)來(lái)減少溶劑種類(lèi)的引入，減少工藝上的操作。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地說(shuō)明。

實(shí)施例1：

化合物c的制備：1l圓底燒瓶投入100g2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯和100g醋酐，攪拌升溫至110℃，保溫1h；降溫至76℃，加入340ml原苯甲酸三乙酯，保溫?cái)嚢?h；關(guān)閉加熱，減壓蒸餾除去過(guò)量醋酐，析出大量紅棕色固體，待殘留物冷卻到常溫加入1.6l甲基叔丁基醚室溫(30℃)打漿1h，過(guò)濾后再以1l甲基叔丁基醚重復(fù)打漿一次，充分抽干80℃鼓風(fēng)干燥4h得139.5g紅褐色固體?；衔颿的純度為96％，摩爾收率為70.4％。

尼達(dá)尼布游離堿(化合物f)的制備：反應(yīng)瓶中加入130g化合物c和89.9g物料d(換算成摩爾比符合投放比例，化合物c經(jīng)過(guò)折純)及1.8l甲醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌升溫至回流，1.5-2h后反應(yīng)液溶清，攪拌9-10h，取樣液進(jìn)行tlc，未觀察到化合物c，稍冷向反應(yīng)體系加入22g25％氨水(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))，繼續(xù)升溫至回流攪拌2h，有明顯黃色顆粒固體析出，每2h取樣進(jìn)行hplc，檢測(cè)至化合物e殘留小于0.1％；反應(yīng)結(jié)束調(diào)慢攪拌轉(zhuǎn)速冷卻至室溫(15-20℃)，過(guò)濾，1.2l水洗滌濾餅，充分抽干得暗黃色粉末固體，60℃鼓風(fēng)干燥得化合物f170.5g暗棕黃色粉末晶體。尼達(dá)尼布游離堿(化合物f)的摩爾收率為89％，純度為99.8％，最大單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％。

尼達(dá)尼布乙磺酸鹽(化合物g)制備：反應(yīng)瓶中加入165g化合物f，1.2l甲醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌升溫50℃；滴加50.5g70％的乙磺酸溶液(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))，溶液快速變黃褐色又變棕黃色澄清，加完保溫?cái)嚢?5min，加入8.3g活性炭回流脫色30min，趁熱過(guò)濾，濾液返回干燥潔凈反應(yīng)瓶升溫溶清再降溫，降低攪拌轉(zhuǎn)速，在晶體析出之前快速滴加580ml甲基叔丁基醚，緩慢降溫至10℃保溫?cái)嚢?h，析出大量亮黃色晶體，過(guò)濾，濾餅300ml甲基叔丁基醚洗滌，充分抽干，于60℃真空干燥5h，得183.3g亮黃色晶體粉末。取樣測(cè)定水分(1.9％)，全檢，尼達(dá)尼布乙磺酸鹽(化合物g)的純度為99％，最單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％，摩爾收率為91％，熔點(diǎn)為307.30℃。

上述液相條件如下：

設(shè)備：waters2695液相色譜儀2996pda檢測(cè)器

流動(dòng)相：b：0.01mol/l乙酸銨d:甲醇

空白：甲醇：0.01mol/l乙酸銨＝55：45

色譜柱：inertsutainc184.6x150mm5um柱溫：35℃

檢測(cè)器波長(zhǎng)：提取230nm流速：1.0ml/min

梯度表如下：

實(shí)施例2：

化合物c的制備反應(yīng)與實(shí)施例1一致，此處不再贅述。

化合物f的制備：2組250ml反應(yīng)裝置中均加入化合物c10.0g和7.2g化合物d，一組加入8v甲醇(即138ml的甲醇)，另一組10v甲醇(即170ml的甲醇)；氮?dú)獗Ｗo(hù)后，第一組攪拌稍困難但可以發(fā)生反應(yīng)，第二組攪拌正常，升溫至回流溫度67℃，5h后分別對(duì)反應(yīng)料液進(jìn)行hplc檢測(cè)，原料分別剩余47.1％和48.2％。反應(yīng)結(jié)束后，尼達(dá)尼布游離堿(化合物f)的摩爾收率分別為87.3％，純度為99.7％，最大單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％。

尼達(dá)尼布乙磺酸鹽(化合物g)制備：與實(shí)施例1一致，此處不再贅述；得13.3g亮黃色晶體粉末。取樣測(cè)定水分(1.7％)，全檢，尼達(dá)尼布乙磺酸鹽(化合物g)的純度為99％，最單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％，摩爾收率為89％。

實(shí)施例3：

化合物c的制備反應(yīng)與實(shí)施例1一致，此處不再贅述。

化合物f的制備：250ml反應(yīng)裝置中加入10.0g化合物c、7.2g化合物d和170ml甲醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌升溫回流反應(yīng)7.5h后取料液hplc檢測(cè)，含化合物f76.5％，化合物c僅有15.2％。

同樣條件但是溶劑換成dmf、乙醇或1，4-二氧六環(huán)作溶劑，均升溫至75-77℃反應(yīng),分別于7.5h和9.5h取樣檢測(cè)，產(chǎn)物化合物f在7.5h和9.5h分別為：(3.2％，4.5％)，(4.7％，6.3％)，(7.5％，8.6％)，其余主要是化合物e。

實(shí)施例2和3主要是為了說(shuō)明化合物f的制備步驟中使用溶劑甲醇能將化合物c和d直接一步反應(yīng)到化合物f，其他溶劑則需要先反應(yīng)成e再經(jīng)一步脫保護(hù)到f。