本發(fā)明涉及一種利伐沙班的制備方法，屬于制藥領域。
背景技術：
利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷xa因子的活性位點，且不需要輔因子(例如抗凝血酶ⅲ)以發(fā)揮活性。通過內源性及外源性途徑活化x因子為xa因子(fxa)，在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用。利伐沙班在人體劑量依賴性抑制xa因子活性，應用
目前，現(xiàn)有技術公布的利伐沙班合成方法主要有以下幾種：
專利us7157456(同族專利us2008090815)、專利cn104086539中公布的本品的合成路線如下：
專利us7149522(同族專利us8106192)公布的利伐沙班的合成路線如下：
專利cn101821260公布了以化合物1為起始底物，在間苯二甲酸的作用下與2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷在回流條件下反應，繼而生產利伐沙班的方法。
專利us7157456公布的合成路線不利于商業(yè)化生產，專利cn104086539雖對上述專利進行了優(yōu)化，但在化合物5的制備過程中使用了氫溴酸，刺激性較強，不利于商業(yè)生產。
專利us7149522公布的合成路線中也使用了強刺激性試劑溴化氫，另外，最后一步使用了毒性試劑甲苯和n-甲基吡咯烷酮，這些試劑對人體和環(huán)境均不友好，不利于商業(yè)生產。
專利cn101821260公布的合成路線中，由于間苯二甲酸易與化合物1反應不完全，從而導致反應不完全，收率低、雜質多。
本發(fā)明旨在提供一種操作簡單、生產友好，收率高、純度高，適合工業(yè)化生產的制備利伐沙班的方法。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明提供一種操作簡單、生產友好，收率高、純度高，適合工業(yè)化生產的制備利伐沙班的方法。
一種利伐沙班的制備方法，其步驟如下：
步驟(1)：
室溫下，投入異丙醇(289l)和化合物1(17.0kg)，攪拌10分鐘后投入化合物2(19.8kg)，再攪拌10分鐘后投入水(50l)。升溫至75～80℃，保溫反應約24小時，冷卻至室溫后攪拌約60分鐘。離心物料，用異丙醇(17l)淋洗，自旋干燥約45分鐘。卸載濕物料至干燥箱，升溫至50℃真空干燥得化合物3。收率：約85.0％。
步驟(2)：
室溫下，投入二氯甲烷(359l)和化合物3(30.0kg)，攪拌15分鐘后投入碳酸鉀(10.0kg)，攪拌10分鐘后投入羰基二咪唑(18.4kg)，反應5小時。升溫至30～35℃后保持30分鐘，過濾，用二氯甲烷(120l)洗滌。收集濾液，低于45℃蒸餾除去二氯甲烷，真空蒸餾至得到干燥固體。投入四氫呋喃(15l)，低于45℃真空蒸餾30分鐘除去四氫呋喃。投入四氫呋喃(150l)，升溫至45～50℃，保持30分鐘后冷卻至室溫，保持45分鐘，離心，用四氫呋喃(15l)淋洗，自旋干燥60分鐘。卸載物料至干燥箱，升溫至45℃，真空干燥得化合物4；
收率：約92.5％。
步驟(3)：
室溫下，投入甲醇(200l)和化合物4(20.0kg)，攪拌15分鐘，投入40％甲胺溶液(20.4l)，攪拌45分鐘。加熱至55～60℃，保持反應3小時后冷卻至室溫。用濃鹽酸(26.5l)調節(jié)ph值至1.0～2.5，保持攪拌60分鐘。離心物料，用甲醇(20l)淋洗，自旋干燥90分鐘。卸載物料，室溫下投入二氯甲烷(60l)和甲醇(60l)，攪拌15分鐘后用三乙胺(26.5l)調節(jié)ph值至7.0～9.0。室溫下攪拌15分鐘，檢查澄清度，如需要，加熱至35℃，保溫至得到澄清溶液，冷卻至室溫，攪拌20分鐘，用濃鹽酸(26.5l)調節(jié)ph值至0.5～2.0，攪拌60分鐘。離心物料，用甲醇(29.6l)淋洗，自旋干燥90分鐘。卸載物料至干燥箱，升溫至45℃，真空干燥得化合物5鹽酸鹽。
收率：約80.0％。
步驟(4)：
以每千克化合物5鹽酸鹽計。室溫下，投入二甲基亞砜(6.0l)和化合物5(1.0kg)，攪拌10分鐘后投入三乙胺(0.46l)，再攪拌10分鐘后投入化合物6(0.95kg)。升溫至35～40℃，保溫反應30分鐘，投入乙腈(2.0l)，攪拌15分鐘。升溫至60℃，保溫攪拌25分鐘后趁熱過濾，用甲醇(0.25l)洗滌，收集澄清濾液，在60℃攪拌10分鐘。保溫60℃，于20分鐘內投入甲醇(6.0l)，攪拌20分鐘，然后于90分鐘內冷卻至室溫，保溫反應2～3小時。離心，用甲醇(1.0l)淋洗，自旋干燥60分鐘。室溫下卸載物料至反應釜，投入甲醇(3.0l)，攪拌30分鐘后離心，用甲醇(0.5l)淋洗，自旋干燥60分鐘。卸載物料至干燥箱，升溫至55℃，真空干燥3小時得利伐沙班。
收率：大于83.0％。含量：99.0～101.0％。任一特定雜質(不超過2個)小于0.15％；任一非特定雜質小于0.10％；總雜質小于0.3％。
本發(fā)明的化學合成路線為：
本發(fā)明的創(chuàng)新點在于：
步驟2中，在室溫下保持反應5小時反應完全，從而提高化合物收率與純度。
步驟3中，使用鹽酸使生成化合物5鹽酸鹽，避免使用強刺激性的溴化氫，反應友好，適合工業(yè)化生產。
步驟4中，先在加熱條件下使用甲醇純化，然后在室溫下用甲醇純化所得利伐沙班，不僅除去了本階段(最后階段)使用的三乙胺，而且除去了一些雜質，保證了終產品的純度。
本發(fā)明的優(yōu)點：
1.反應條件溫和，易于操作，如階段2在室溫反應。
2.生產友好，用鹽酸替代專利報道中的氫溴酸。
3.終產品收率高，大于83.0％；純度高，99.0～101.0％。
總之，本發(fā)明操作簡單、生產友好，產品收率高、純度高，利于商業(yè)化生產。
具體實施方式
下面詳細描述本發(fā)明的實施例，所述實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的具體實施例如以下說明。
實施例的各步驟化學反應式為：
實施例1
步驟(1)：
室溫下，投入異丙醇(289l)和化合物1(17.0kg)，攪拌10分鐘后投入化合物2(19.8kg)，再攪拌10分鐘后投入水(50l)。升溫至75～80℃，保溫反應約24小時，冷卻至室溫后攪拌約60分鐘。離心物料，用異丙醇(17l)淋洗，自旋干燥約45分鐘。卸載濕物料至干燥箱，升溫至50℃真空干燥得化合物3。收率：約85.0％。
實施例2
步驟(2)：
室溫下，投入二氯甲烷(359l)和化合物3(30.0kg)，攪拌15分鐘后投入碳酸鉀(10.0kg)，攪拌10分鐘后投入羰基二咪唑(18.4kg)，反應5小時。升溫至30～35℃后保持30分鐘，過濾，用二氯甲烷(120l)洗滌。收集濾液，低于45℃蒸餾除去二氯甲烷，真空蒸餾至得到干燥固體。投入四氫呋喃(15l)，低于45℃真空蒸餾30分鐘除去四氫呋喃。投入四氫呋喃(150l)，升溫至45～50℃，保持30分鐘后冷卻至室溫，保持45分鐘，離心，用四氫呋喃(15l)淋洗，自旋干燥60分鐘。卸載物料至干燥箱，升溫至45℃，真空干燥得化合物4；
收率：約92.5％。
實施例3：
步驟(3)：
室溫下，投入甲醇(200l)和化合物4(20.0kg)，攪拌15分鐘，投入40％甲胺溶液(20.4l)，攪拌45分鐘。加熱至55～60℃，保持反應3小時后冷卻至室溫。用濃鹽酸(26.5l)調節(jié)ph值至1.0～2.5，保持攪拌60分鐘。離心物料，用甲醇(20l)淋洗，自旋干燥90分鐘。卸載物料，室溫下投入二氯甲烷(60l)和甲醇(60l)，攪拌15分鐘后用三乙胺(26.5l)調節(jié)ph值至7.0～9.0。室溫下攪拌15分鐘，檢查澄清度，如需要，加熱至35℃，保溫至得到澄清溶液，冷卻至室溫，攪拌20分鐘，用濃鹽酸(26.5l)調節(jié)ph值至0.5～2.0，攪拌60分鐘。離心物料，用甲醇(29.6l)淋洗，自旋干燥90分鐘。卸載物料至干燥箱，升溫至45℃，真空干燥得化合物5鹽酸鹽。
收率：約80.0％。
實施例4
步驟(4)：
以每千克化合物5鹽酸鹽計。室溫下，投入二甲基亞砜(6.0l)和化合物5(1.0kg)，攪拌10分鐘后投入三乙胺(0.46l)，再攪拌10分鐘后投入化合物6(0.95kg)。升溫至35～40℃，保溫反應30分鐘，投入乙腈(2.0l)，攪拌15分鐘。升溫至60℃，保溫攪拌25分鐘后趁熱過濾，用甲醇(0.25l)洗滌，收集澄清濾液，在60℃攪拌10分鐘。保溫60℃，于20分鐘內投入甲醇(6.0l)，攪拌20分鐘，然后于90分鐘內冷卻至室溫，保溫反應2～3小時。離心，用甲醇(1.0l)淋洗，自旋干燥60分鐘。室溫下卸載物料至反應釜，投入甲醇(3.0l)，攪拌30分鐘后離心，用甲醇(0.5l)淋洗，自旋干燥60分鐘。卸載物料至干燥箱，升溫至55℃，真空干燥3小時得利伐沙班。
收率：大于83.0％。含量：99.0～101.0％。任一特定雜質(不超過2個)小于0.15％；任一非特定雜質小于0.10％；總雜質小于0.3％。
需要說明的是，以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選具體的實施例，
若依本發(fā)明的構想所作變動，其產生的功能作用，仍未超出說明書所涵蓋的精神時，均應在本發(fā)明的范圍內。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
盡管已經示出和描述了本發(fā)明的實施例，本領域的普通技術人員可以理解：在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權利要求及其等同物限定。