本發(fā)明涉及一種嗎替麥考酚酯母液的回收方法，更具體的說(shuō)涉及一種從嗎替麥考酚酯母液回收麥考酚酸的方法。
背景技術(shù)：
：?jiǎn)崽纣溈挤吁?E-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-嗎啉代乙酯)結(jié)構(gòu)如下式1所示，是麥考酚酸(Mycophenolicacid，MPA)的2-乙基嗎啉酯衍生物，為免疫抑制劑。式1目前嗎替麥考酚酯在免疫抑制劑市場(chǎng)的占有率達(dá)到第二位。臨床上將嗎替麥考酚酯用于預(yù)防同種腎移植病人的排斥反應(yīng)，及治療難治性排異反應(yīng)，可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用，也可以與他克莫司同時(shí)應(yīng)用。除此之外，嗎替麥考酚酯還正在開(kāi)發(fā)紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎、皮肌炎等風(fēng)濕免疫疾病等方面的臨床用途。嗎替麥考酚酯由麥考酚酸和2-嗎啉代乙醇酯化反應(yīng)合成，麥考酚酸價(jià)格昂貴，在嗎替麥考酚酯原料藥的制備成本中麥考酚酸的成本大概占到了70％。酯化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率大概為85％-95％。酯化反應(yīng)結(jié)束后，大概有5％-15％的麥考酚酸與反應(yīng)產(chǎn)物嗎替麥考酚酯混合存在，在后期嗎替麥考酚純化工藝，大部分工藝路線都會(huì)有堿水洗滌步驟去除殘留的麥考酚酸，若直接將殘留麥考酚酸廢棄，會(huì)造成極大浪費(fèi)。另外，在堿洗水層中還有較多嗎替麥考酚酯組分，直接廢棄也將造成極大的浪費(fèi)和環(huán)境污染，故而設(shè)計(jì)路線將嗎替麥酚酯通過(guò)水解和酸化轉(zhuǎn)化成麥考酚酸，有效的回收嗎替麥考酚酯母液中的麥考酚酸可以不僅可以節(jié)約原材料，還可以降低嗎替麥考酚酯的生產(chǎn)成本，但是現(xiàn)有公開(kāi)技術(shù)中并沒(méi)有相關(guān)的回收方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及一種嗎替麥考酚酯母液的回收方法，更具體的說(shuō)涉及一種從嗎替麥考酚酯母液回收霉酚酸的方法。一種嗎替麥考酚酯母液的回收方法，其步驟包括：(1)將所述嗎替麥考酚酯母液用堿溶液調(diào)節(jié)pH至11-13；(2)加熱到50-70℃，攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)進(jìn)行水解；(3)調(diào)節(jié)pH至3-4，pH調(diào)節(jié)劑為磷酸、鹽酸、稀硫酸、甲酸；(4)嗎替麥考酚酯酸化液中加入有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑體積為母液體積的5％-20％，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入活性炭加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品。步驟(1)所述堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液。優(yōu)選的，步驟(1)所述堿溶液為30％氫氧化鈉溶液。步驟(1)所述pH至12。步驟(2)所述的加熱到60℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)進(jìn)行水解。優(yōu)選的，步驟(3)的pH值為3.5。步驟(3)所述pH調(diào)節(jié)劑為85％磷酸。步驟(4)所述有機(jī)溶劑為乙酸丁酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、乙酸仲丁酯。優(yōu)選的，步驟(4)所述有機(jī)溶劑為乙酸丁酯。步驟(4)所述的有機(jī)溶劑為母液體積的10％。本發(fā)明所述嗎替麥考酚酯母液為麥考酚酸和2-嗎啉代乙醇酯化反應(yīng)結(jié)束后，從反應(yīng)液中純化和精制嗎替麥考酚酯時(shí)，堿水洗滌過(guò)程結(jié)束后產(chǎn)生的堿水水層。堿水可以是氫氧化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氨水等。例如，嗎替麥考酚酯母液可以按照US5247083實(shí)施例1方法制備，具體的嗎替麥考酚酯母液可以為US5247083實(shí)施例1中“4次68ml碳酸氫鈉洗滌”所產(chǎn)生的碳酸氫鈉溶液水層。例如，嗎替麥考酚酯母液可以按照中國(guó)專(zhuān)利ZL.200510100489.0實(shí)施例1方法制備，具體的嗎替麥考酚酯母液可以為中國(guó)專(zhuān)利ZL.200510100489.0實(shí)施例1步驟5，90ml濃度為10％的碳酸鈉洗滌后產(chǎn)生的碳酸鈉水層。例如，嗎替麥考酚酯母液可以為中國(guó)專(zhuān)利ZL.02812699.8實(shí)施例1中“10ml0.5M含水碳酸鉀提取2次”后產(chǎn)生的碳酸鉀水層。在嗎替麥考酚酯母液中經(jīng)過(guò)液堿調(diào)pH，加熱條件下進(jìn)行水解，將嗎替麥考酚酯水解成麥考酚酸鈉；再加入磷酸進(jìn)行酸化調(diào)pH，酸化液中加入其體積的10％乙酸丁酯進(jìn)行萃取，乙酸丁酯層水洗后加入活性炭進(jìn)行加熱攪拌脫色，炭脫液過(guò)濾后進(jìn)行濃縮結(jié)晶，重結(jié)晶得到麥考酚酸產(chǎn)品。現(xiàn)已將嗎替麥考酚酯氨水母液10T通過(guò)回收工藝得到合格麥考酚酸約70kg，回收率約60％。具體實(shí)施例實(shí)施例1(1)10噸嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.5；(2)加熱到60℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用85％濃磷酸調(diào)節(jié)pH至3.5進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的10％的乙酸丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水500L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入100kg活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品72.12kg，純度99.12％，回收率60.53％。實(shí)施例2(1)10L嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH；(2)加熱到60℃，攪拌反應(yīng)進(jìn)行水解；(3)再用85％濃磷酸調(diào)節(jié)pH至3.5進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的1L的乙酸丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水0.5L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入100g活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品。步驟(1)的pH值為9、10、11、12、13，所得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表1。表1pH值水解時(shí)間純度收率備注918hr75.38％25.36％水解不完全1013hr88.97％34.14％水解不完全117hr95.08％50.74％水解不完全124hr99.19％60.01％水解完全133hr99.07％60.14％水解完全結(jié)論：從表1中可看出，步驟(1)的pH為12-13時(shí)，能夠完全水解且水解時(shí)間較短，回收效率最高。實(shí)施例3(1)10L嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝12.5；(2)加熱，攪拌反應(yīng)4小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用85％濃磷酸調(diào)節(jié)pH至3.5進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的1L的乙酸丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水0.5L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入100g活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品。步驟(2)的加熱溫度為30℃、40℃、50℃、60℃、70℃，所得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表2。表2加熱溫度純度收率備注30℃85.24％48.79％水解不完全40℃88.97％50.36％水解不完全50℃93.85％52.82％水解完全60℃99.25％60.86％水解完全70℃99.03％60.14％水解完全結(jié)論：從表2中可看出，步驟(2)的加熱水解時(shí)間為60℃-70℃時(shí)，能夠完全水解且產(chǎn)品純度高，收率高，從節(jié)約能源的角度看，選擇60℃為加熱溫度。實(shí)施例4(1)10L嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝12.5；(2)加熱到60℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用85％濃磷酸調(diào)節(jié)pH進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的1L的乙酸丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水0.5L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入100g活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品。步驟(3)的pH值為2.5、3.5、4.5，所得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表3。表3pH值純度收率2.593.03％53.45％3.599.25％60.86％4.593.11％53.81％結(jié)論：從表3中可看出，步驟(3)的pH為3.5時(shí)，收率最高，產(chǎn)品純度最高。實(shí)施例5(1)10噸嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH至11；(2)加熱到60℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的10％的乙酸丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水500L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入100kg活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品41.18kg，純度95.12％，回收率34.56％。實(shí)施例6(1)10噸嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至13；(2)加熱到50℃，攪拌反應(yīng)3小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用鹽酸調(diào)節(jié)pH至3進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的5％的乙酸丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水500L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入100kg活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品18.15kg，純度90.88％，回收率25.23％。實(shí)施例7(1)10噸嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至13；(2)加熱到70℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用稀硫酸調(diào)節(jié)pH至4進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的15％的乙酸丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水500L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸丁酯層中加入100kg活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品67.45kg，純度96.46％，回收率57.61％。實(shí)施例8(1)10噸嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至13；(2)加熱到70℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用甲酸調(diào)節(jié)pH至4進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的15％的乙酸乙酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水500L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸乙酯層中加入100kg活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品67.80kg，純度97.39％，回收率56.90％。實(shí)施例9(1)10噸嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至13；(2)加熱到70℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用甲酸調(diào)節(jié)pH至4進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的15％的乙酸異丙酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水500L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸異丙酯層中加入100kg活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品63.40kg，純度92.55％，回收率53.21％。實(shí)施例10(1)10噸嗎替麥考酚酯母液中，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至13；(2)加熱到70℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)進(jìn)行水解；(3)再用甲酸調(diào)節(jié)pH至4進(jìn)行酸化；(4)在嗎替麥考酚酯酸化液中加入母液體積的15％的乙酸仲丁酯，萃取麥考酚酸組分；(5)加入純化水500L洗滌萃取液，并分去水層；(6)乙酸仲丁酯層中加入100kg活性炭，加熱至90℃，攪拌脫色，過(guò)濾；(7)濃縮結(jié)晶，再重結(jié)晶得麥考酚酸成品64.84kg，純度90.69％，回收率54.42％。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3