本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種灰黃霉素微晶體的制備方法。

背景技術(shù)：

灰黃霉素的分子結(jié)構(gòu)如下：

是一種非多烯類的抗真菌抗生素，在臨床上用于治療皮膚癬菌屬引起的感染，在水稻種植中用于防治稻瘟病。灰黃霉素在水中的溶解度極小，如果結(jié)晶顆粒過大，在臨床使用中或者用于防治稻瘟病時會造成生物利用度低、用量過大等問題，為了提高其生物利用度，需把其制備成微晶體。目前制備水相難溶性化學藥物微晶體的方法主要有氣流超微粉碎法、溶劑轉(zhuǎn)移法、超臨界溶液快速膨脹法等。氣流超微粉碎法所用設(shè)備大多需要進口，價格昂貴，能耗高，粉碎的微晶體粒徑大，粒徑分布不均勻，有超大顆粒；超臨界溶液快速膨脹法所用設(shè)備價格昂貴，設(shè)備復雜，工藝冗長，設(shè)備操作壓力大，存在安全隱患，超臨界溶劑用量大，生產(chǎn)成本高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；而常規(guī)的溶劑轉(zhuǎn)移法制備的微晶體粒徑都在5微米至50微米以上。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決常規(guī)方法制備的灰黃霉素微晶體粒徑較大的問題，本發(fā)明提出了一種灰黃霉素微晶體的制備方法，本發(fā)明制備的灰黃霉素微晶體粒徑小于1微米，同時生產(chǎn)流程簡單，操作方便，產(chǎn)品生物利用度高，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種灰黃霉素微晶體的制備方法為以下步驟：

（1）將灰黃霉素用有機溶劑溶解制成灰黃霉素有機溶液，然后制備表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液；

灰黃霉素選用常規(guī)市購的灰黃霉素，所述的有機溶劑選自丙酮、二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亞砜中一種。

作為優(yōu)選，灰黃霉素有機溶解的溫度為-5℃至50℃，灰黃霉素的有機溶液中灰黃霉素的質(zhì)量濃度為8%-12%。

表面活性劑選自陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑中一種或幾種。作為優(yōu)選，表面活性劑選自烷基磺酸鹽、脂肪酸鹽、季銨鹽中一種或幾種。更優(yōu)選，選自十二烷基硫酸鈉、四丁基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基三丁基溴化銨、十八烷基三甲基溴化銨、十八烷基三丁基溴化銨中一種或幾種。

增稠劑選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素中一種或幾種。

作為優(yōu)選，表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液中表面活性劑與增稠劑的質(zhì)量比為1:1-5，水溶液的溫度為-5℃至50℃，表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液中表面活性劑與增稠劑混合物的質(zhì)量濃度為0.1%-0.2%。

通過實驗得出灰黃霉素微晶體的粒徑與溫度成正比，因此溫度的選擇決定了制備出來的灰黃霉素微晶體的粒徑。

（2）將灰黃霉素的有機溶液加入到表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液中，混合后過濾并干燥，得灰黃霉素微晶體。

灰黃霉素的有機溶液與表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液體積比為1:1-20，灰黃霉素雖不溶于水，但是表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液溶度影響灰黃霉素微晶體粒徑的大小。

灰黃霉素的有機溶液與表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液混合容器選自射流混合器、搪玻璃、不銹鋼反應(yīng)釜中一種。

作為優(yōu)選，過濾后先洗滌再干燥，更優(yōu)選為采用純化水洗滌，干燥采用減壓干燥。

本發(fā)明將表面活性劑與增稠劑混合物的水溶液，灰黃霉素的有機溶液混合后，由于形成了灰黃霉素的過飽和溶液，瞬間析出結(jié)晶，由于物料粘度增高，增加了灰黃霉素晶體的溶劑化作用，抑制了晶體的進一步生長，制得的灰黃霉素微晶體平均粒徑小于1微米。從而改善了其在體內(nèi)的藥物動力學特性，極大的提高了吸收速度和生物利用度，減少患者服用劑量，降低毒副作用；農(nóng)業(yè)上用于防治稻瘟病可以減少灰黃霉素的使用量，降低農(nóng)民的種植成本，并減少抗生素在環(huán)境中的擴散與污染。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

（1）本發(fā)明的生產(chǎn)流程簡單、工藝簡潔、操作方便、生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)；

（2）本發(fā)明制得的灰黃霉素微晶體平均粒徑小于1微米，產(chǎn)品生物利用度高。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細，實施例中所用原料均可市購或采用常規(guī)方法制備。

實施例1

將10公斤灰黃霉素原料藥投入到100升丙酮中于45℃下加熱回流溶解，待完全溶解后通冷卻水降至室溫備用，將0.5公斤十二烷基硫酸鈉與1公斤羥丙基甲基纖維素用1000升水在室溫下溶解，用射流混合器將兩種溶液混合，離心機分離并用100升純化水洗滌，減壓干燥得灰黃霉素微晶體9.82公斤，平均粒徑800±60nm。

實施例2

將10公斤灰黃霉素原料藥投入到80升二甲基甲酰胺中于100℃下加熱回流溶解，待完全溶解后通冷卻水降至5℃?zhèn)溆?，?公斤四丁基溴化銨與1公斤甲基纖維素用1000升水溶解并降溫至5℃，在快速攪拌下在不銹鋼反應(yīng)釜中加入灰黃霉素的二甲基聚酰胺溶液，離心機分離并用100升純化水洗滌，減壓干燥得灰黃霉素微晶體9.76公斤，平均粒徑900±30nm。

實施例3

將10公斤灰黃霉素原料藥投入到100升甲酰胺中于150℃下加熱回流溶解，待完全溶解后通冷卻水降至-5℃?zhèn)溆茫瑢?.2公斤十二烷基三甲基溴化銨與0.8公斤羥乙基纖維素用1000升水溶解并降溫至-5℃，在快速攪拌下在搪玻璃中加入灰黃霉素的甲酰胺溶液，離心機分離并用100升純化水洗滌，減壓干燥得灰黃霉素微晶體9.87公斤，平均粒徑860±50nm。

實施例4

將12公斤灰黃霉素原料藥投入到100升丙酮中于45℃下加熱回流溶解，待完全溶解后通冷卻水降至并降溫至10℃?zhèn)溆?，?.02公斤十二烷基三丁基溴化銨與0.1公斤羥乙基纖維素用100升水溶解并降溫至10℃，在快速攪拌下在射流混合器中加入灰黃霉素的丙酮溶液，離心機分離并用100升純化水洗滌，減壓干燥得灰黃霉素微晶體9.65公斤，平均粒徑920±30nm。

實施例5

將10公斤灰黃霉素原料藥投入到100升二甲基亞砜中于120℃下加熱回流溶解，待完全溶解后通冷卻水降至50℃?zhèn)溆?，?公斤十八烷基三甲基溴化銨與2.2公斤羧甲基纖維素鈉用2000升水溶解并降溫至50℃，在快速攪拌下在不銹鋼反應(yīng)釜中加入灰黃霉素的二甲基亞砜溶液，離心機分離并用100升純化水洗滌，減壓干燥得灰黃霉素微晶體9.78公斤，平均粒徑850±20nm。

實施例6

將10公斤灰黃霉素原料藥投入到100升丙酮中于45℃下加熱回流溶解，待完全溶解后通冷卻水降至并降溫至20℃?zhèn)溆茫瑢?.5公斤十八烷基三丁基溴化銨與1.5公斤甲基纖維素用1000升水溶解并降溫至20℃，將兩種溶液通過射流混合器混合，離心機分離并用100升純化水洗滌，減壓干燥得灰黃霉素微晶體9.85公斤，平均粒徑900±60nm。