本發(fā)明屬于抗生素提取技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種提取截短側(cè)耳素粗品的有機(jī)溶劑及提取方法。

背景技術(shù)：

截短側(cè)耳素是由側(cè)耳菌經(jīng)過(guò)發(fā)酵產(chǎn)生的一類廣譜的二萜烯類抗生素，1951年被首次分離并報(bào)道其活性。目前國(guó)際市場(chǎng)開發(fā)上市的截短側(cè)耳素類抗生素均為截短側(cè)耳素衍生物，其中作為獸藥已上市的先后有泰妙菌素、沃尼妙林，2007 年美國(guó)葛蘭素史克公司研發(fā)生產(chǎn)的瑞他莫林是第一個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)上市的人用截短側(cè)耳素類抗生素。到目前為止，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究熱點(diǎn)集中于新型衍生物的合成，目標(biāo)是開發(fā)新型的具有較好水溶性和更好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的低耐藥性的人用抗生素。

據(jù)了解，目前國(guó)內(nèi)普遍采用以下方法提取截短側(cè)耳素粗品：從截短側(cè)耳素發(fā)酵液中過(guò)濾得到菌絲體，將菌絲體閃蒸干燥，然后采用有機(jī)溶劑如：4-甲基-2-戊酮（MIBK）或丙酮或甲醇或醋酸丁酯或乙醇浸提，結(jié)晶后得到截短側(cè)耳素粗品。該方法存在的主要問(wèn)題是：

1 浸提次數(shù)多，一般在2-3次，造成生產(chǎn)周期長(zhǎng)，超過(guò)10h以上，生產(chǎn)效率低。

2 提取工藝中采用了閃蒸干燥工藝，能耗高。

3 截短側(cè)耳素菌渣在閃蒸干燥過(guò)程中容易產(chǎn)生異味，給企業(yè)環(huán)保帶來(lái)了壓力。

4 截短側(cè)耳素菌渣浸提工藝中使用了有機(jī)溶媒MIBK或丙酮，由于其市場(chǎng)價(jià)格較高，導(dǎo)致提取成本偏高。

5 國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了采用單一有機(jī)溶劑浸提截短側(cè)耳素菌渣，其浸提收率較高，但經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，其總收率一般在90-95%，部分截短側(cè)耳素沒(méi)有完全提取出來(lái)，而且應(yīng)用到工業(yè)化大生產(chǎn)，其有機(jī)溶劑使用量多，對(duì)環(huán)保造成一定的影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種有效提高提取收率，縮短生產(chǎn)周期，降低能耗和生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)截短側(cè)耳素穩(wěn)定、高效生產(chǎn)的提取截短側(cè)耳素粗品的有機(jī)溶媒。

本發(fā)明的另一目的是提供利用這種有機(jī)溶媒提取截短側(cè)耳素的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案為：

一種提取截短側(cè)耳素粗品的有機(jī)溶媒，其特征在于該有機(jī)溶媒為N，N-二甲基甲酰胺或/和丁醚、乙醇與丁醇的混合物。

所述丁醚、乙醇與丁醇的混合物中乙醇的含量控制在4～5%，丁醇的含量控制在7～8%。

所述有機(jī)溶媒為有機(jī)溶媒N，N-二甲基甲酰胺和丁醚、乙醇與丁醇的混合物時(shí)，N，N-二甲基甲酰胺比例控制在60-70%。

一種利用上述有機(jī)溶媒提取截短側(cè)耳素的方法，其特征在于其工藝步驟為：首先將經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣水洗，加入有機(jī)溶媒浸提，過(guò)濾后經(jīng)干燥和經(jīng)減壓濃縮得到截短側(cè)耳素粗品；

所述水洗過(guò)程中，水的用量為截短側(cè)耳素濕菌渣重量的20～40%。

所述有機(jī)溶媒浸提溫度30～35℃，浸提時(shí)間100～150min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在90～100r/min。

所述有機(jī)溶媒用量為每千克濕菌渣加入1～3升有機(jī)溶媒。

所述干燥過(guò)程是指加入蒙脫石或纖維干燥劑，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液。

所述蒙脫石或纖維干燥劑用量為截短側(cè)耳素濕菌渣重量的20～24%。

所述減壓濃縮壓力控制在-0.1～-0.05MPa，當(dāng)有機(jī)溶媒為N，N-二甲基甲酰胺時(shí)，將干燥后截短側(cè)耳素有機(jī)溶液升溫至145-150℃，收集N，N-二甲基甲酰胺；

當(dāng)有機(jī)溶劑為丁醚、乙醇及丁醇的混合物時(shí)，將干燥后截短側(cè)耳素有機(jī)溶液先升溫至70-75℃，收集乙醇和丁醇，再升溫至135-140℃，收集丁醚；

當(dāng)有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺和丁醚、乙醇及丁醇的混合物混用時(shí)，首先將溶液的溫度升溫至70～75℃，收集乙醇和丁醇，再升溫至130～135℃，收集丁醚，最后升溫至143～147℃，收集N，N-二甲基甲酰胺。

本發(fā)明具有以下技術(shù)優(yōu)勢(shì)：

1本工藝取消了閃蒸干燥，去除了異味，降低了提取能耗。

2本工藝浸提周期控制在4～5h，縮短了浸提工藝生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)效率。

3 浸提總收率達(dá)到了99%，高于國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的技術(shù)水平。

4 浸提工藝生產(chǎn)成本低于國(guó)內(nèi)常規(guī)工藝，產(chǎn)品具有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

具體實(shí)施方式

下面用實(shí)例予以說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，實(shí)例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。

以下實(shí)施例中的截短側(cè)耳素發(fā)酵液是由側(cè)耳菌經(jīng)三級(jí)發(fā)酵而成。

實(shí)施例1

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20473u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.7噸，加入飲用水0.54噸進(jìn)行水洗，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.6噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒，N，N-二甲基甲酰胺2.6m³，溫度升溫至30℃，浸提時(shí)間為100min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在90r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液3.1m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入蒙脫石0.52噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液2.5 m³。

壓力控制在-0.05MPa，將截短側(cè)耳素溶液升溫至145℃，收集N，N-二甲基甲酰胺；減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素201kg，收率為99.1%。

實(shí)施例2

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20186u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.5噸，加入飲用水0.75噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.6噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒，N，N-二甲基甲酰胺5.2m³，溫度升溫至32℃，浸提時(shí)間為120min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在95r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液5.1m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入纖維素0.572噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液5.1 m³。

壓力控制在-0.07MPa，將截短側(cè)耳素溶液升溫至148℃，收集N，N-二甲基甲酰胺；減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素198.8kg，收率為99.5%。

實(shí)施例3

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20247u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.8噸，加入飲用水1.12噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.5噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒，N，N-二甲基甲酰胺7.5m³，溫度升溫至35℃，浸提時(shí)間為150min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在100r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液7.6m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入蒙脫石0.6噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液7.5m³。

壓力控制在-0.1MPa，將截短側(cè)耳素溶液升溫至150℃，收集N，N-二甲基甲酰胺；減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素199.2kg，收率為99.4%。

實(shí)施例4

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20051u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.8噸，加入飲用水0.56噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.7噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒丁醚、乙醇、丁醇的混合物2.7m³，溫度升溫至30℃，浸提時(shí)間為100min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在90r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液2.9m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入纖維干燥劑0.54噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液5.4m³。

壓力控制在-0.05MPa，將截短側(cè)耳素溶液首先升溫至70℃，收集乙醇和丁醇；其次升溫至135℃，收集丁醚。減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素196.9kg，收率為99.2%。

實(shí)施例5

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20162u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.7噸，加入飲用水0.81噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.7噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒丁醚、乙醇、丁醇的混合物5.4m³，溫度升溫至32℃，浸提時(shí)間為125min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在95r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液5.6m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入蒙脫石0.594噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液5.4m³。

壓力控制在-0.08MPa，將截短側(cè)耳素溶液首先升溫至72℃，收集乙醇和丁醇；其次升溫至138℃，收集丁醚。減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素198.8kg，收率為99.6%。

實(shí)施例6

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20207u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.5噸，加入飲用水1噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.6噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒丁醚、乙醇、丁醇的混合物7.8m³，溫度升溫至35℃，浸提時(shí)間為150min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在100r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液8m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入纖維干燥劑0.624噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液7.8m³。

壓力控制在-0.1MPa，將截短側(cè)耳素溶液首先升溫至75℃，收集乙醇和丁醇；其次升溫至140℃，收集丁醚。減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素198.6kg，收率為99.3%。

實(shí)施例7

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20184u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.6噸，加入飲用水0.52噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.5噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒N，N-二甲基甲酰胺和丁醚、乙醇與丁醇的混合物2.5m3，溫度升溫至30℃，浸提時(shí)間為100min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在90r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液2.7m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入纖維干燥劑0.5噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液2.5m³。

壓力控制在-0.05MPa，將截短側(cè)耳素溶液首先升溫至70℃，收集乙醇和丁醇；其次升溫至130℃，收集丁醚；最后升溫至143℃，收集N，N-二甲基甲酰胺。減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素200.6kg，收率為99.4%。

實(shí)施例8

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20158u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.5噸，加入飲用水0.75噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.3噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒N，N-二甲基甲酰胺和丁醚、乙醇與丁醇的混合物4.6m³，溫度升溫至33℃，浸提時(shí)間為125min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在95r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液4.7m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入蒙脫石0.506噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液4.6m³。

壓力控制在-0.08MPa，將截短側(cè)耳素溶液首先升溫至73℃，收集乙醇和丁醇；其次升溫至133℃，收集丁醚；最后升溫至145℃，收集N，N-二甲基甲酰胺。減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素200.5kg，收率為99.5%。

實(shí)施例9

截短側(cè)耳素發(fā)酵液10m³，效價(jià)為20096u/ml，經(jīng)板框過(guò)濾得到的截短側(cè)耳素濕菌渣2.6噸，加入飲用水1.04噸，水洗結(jié)束后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素濕菌渣2.5噸。

截短側(cè)耳素濕菌渣中加入有機(jī)溶媒N，N-二甲基甲酰胺和丁醚、乙醇與丁醇的混合物7.5m³，溫度升溫至35℃，浸提時(shí)間為150min，攪拌轉(zhuǎn)速控制在100r/min。浸提結(jié)束，過(guò)濾得到截短側(cè)耳素溶液7.4m³。

截短側(cè)耳素溶液中加入蒙脫石0.6噸，然后過(guò)濾得到截短側(cè)耳素有機(jī)溶液7.3m³。

壓力控制在-0.1MPa，將截短側(cè)耳素溶液首先升溫至75℃，收集乙醇和丁醇；其次升溫至135℃，收集丁醚；最后升溫至147℃，收集N，N-二甲基甲酰胺。減壓濃縮結(jié)束，得到固體截短側(cè)耳素199.8kg，收率為99.4%。