本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的方法。

2、

背景技術(shù)：

奧希替尼(Osimertinib Mesylate，Tagrisso)是由阿斯利康研發(fā)的靶向抗癌藥物，分別于2015年11月13日和2016年2月2日獲得美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的上市批準，之后又于2016年3月28日獲日本藥品與醫(yī)療器械管理局(PMDA)批準上市。此藥用于治療EGFR-T790突變的陽性非小細胞肺癌。3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚是合成Osimertinib Mesylate的關(guān)鍵中間體。

目前的現(xiàn)有技術(shù)中，如WO2013/14448 A1,2013、CN105237515 A,2016中就介紹了關(guān)于Osimertinib Mesylate及其中間體的制備方法，但是制備方法需要用到碘甲烷等劇毒物質(zhì)，反應(yīng)危險且后處理污染大。

3、

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種合成簡單、安全、易于放大生產(chǎn)的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚、甲醛、反應(yīng)溶劑、10％鈀碳加入反應(yīng)釜中，在氫氣氛圍下，室溫攪拌，反應(yīng)完畢，過濾，有機相蒸干后重結(jié)晶，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。

所述反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)一種或多種的混合。優(yōu)選的，反應(yīng)溶劑為甲醇。

所述3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚與甲醛的反應(yīng)摩爾比為1:1～1:50，優(yōu)選為1:3。

所述反應(yīng)釜壓力為0.2MPa。

所述攪拌時間為拌0.5-48小時，優(yōu)選為3小時。

所述重結(jié)晶溶劑為DMF、乙腈、甲醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醇、DMSO、異丙醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷一種或多種的混合，優(yōu)選為為乙腈。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作和控制；

2)本發(fā)明的反應(yīng)步驟的收率高；

3)本發(fā)明反應(yīng)采用甲醛為原料，安全易得且成本低；

4)本發(fā)明使用常壓氫化，更為安全；

5)本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以實現(xiàn)工業(yè)化，可以進行百公斤級生產(chǎn)。

4、具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。

實施例1：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制備

將1.5L甲醇，3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(229g)，甲醛(90g)，10％鈀碳(20g)加入反應(yīng)釜中，在氫氣氛圍(0.2MPa)下，室溫攪拌3小時，反應(yīng)完畢，過濾，有機相蒸干，用乙腈重結(jié)晶，得產(chǎn)品3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，210g，收率：86.4％。

1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：3.90(3H,s),7.30(2H,pd),7.54-7.60(1H,m),7.82(1H,d),8.38-8.44(1H,m),8.49(1H,s),8.53(1H,d)。